滑膜炎在骨关节炎发病机制中作用的研究进展①

杨威，康武林，袁普卫，李徇，刘德玉

滑膜炎在骨关节炎发病机制中作用的研究进展①

杨威1，康武林1，袁普卫2，李徇1，刘德玉2

关节周围的滑膜与骨关节炎相关，特别是滑膜炎与进展期骨关节炎患者的疼痛和肿胀密切相关。滑膜炎不仅出现在骨关节炎早期，而且在骨关节炎整个病程进展中发挥重要作用。

骨关节炎；滑膜炎；发病；症状；综述

[本文著录格式]杨威，康武林，袁普卫，等.滑膜炎在骨关节炎发病机制中作用的研究进展[J].中国康复理论与实践,2015, 21(5):530-533.

CITED AS:Yang W,Kang WL,Yuan PW,et al.Role of synovitis in pathogenesis of osteoarthritis(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(5):530-533.

骨关节炎(osteoarthritis,OA)不仅是最常见的退行性关节疾病，也是关节疼痛甚至残疾的主导原因之一[1]。最近我国的流行病学研究结果显示，40岁以上人群中，临床骨关节炎患病率42.0%，膝部11.7%[2]。

骨关节炎是一种多因素引起的，以关节软骨进行性分解为特征的异质性疾病[3]，这些因素包括创伤、异常的机械负荷、营养供应不足和遗传诱因等[4]，还有代谢因素[5]和髌下脂肪垫[6]。过去的研究关注异常的生物力学对软骨下骨、关节软骨完整性和软骨细胞病理生理的影响；最近的证据表明，骨关节炎的临床症状不仅影响关节软骨，而且影响多种关节组织的完整性，包括滑膜、骨、韧带、支持的肌肉和半月板等。换句话说，骨关节炎是全关节疾病。本文将骨关节炎滑膜炎与骨关节炎临床发生和进展的相关性做一综述。

1 滑膜与滑膜炎

滑膜是关节滑动体系中的重要组成部分。它是一层薄而柔软的疏松结缔组织，被覆在关节囊内侧面，覆盖着除关节软骨、唇、盘及以外的一切关节内结构，其边缘附着于关节软骨的周缘，环绕关节腔构成一密闭的囊[7]。

正常人关节滑膜厚1～3 μm，可分为靠近关节腔的滑膜内层及滑膜下层。前者由重叠成2～3层的滑膜细胞构成，根据形态不同可以将其分为A型细胞(巨噬细胞样细胞，macrophage-like synoviocytes,MLC)、B型细胞(成纤维细胞样细胞，fibroblast-like synoviocytes,FLC)、C型细胞(树突样滑膜细胞，dendritie-like synoviocytes,DLC)和少数间充质干细胞，后者具有多向分化潜能[8]。A型细胞是单核巨噬细胞系的组成部分，可能起源于骨髓，免疫组织化学研究表明，它有巨噬细胞特征性表面受体，具有吞噬关节腔内碎屑、异物和细胞递呈的作用；B型细胞是数量最多的细胞，为间充质来源，其主要特征是产生透明质酸，合成基质胶原和分泌酶类，并参与软骨和骨的合成与降解[9]。C型细胞功能介于两者之间。

简言之，滑膜作为纤维性关节囊和滑膜腔之间的一层薄膜，既能分泌滑液减少关节表面的摩擦力，防止表面粘连，又

为关节软骨提供营养成分及排泄废物等[10]。

滑膜炎是滑膜受到各种刺激(如创伤、感染、骨质增生、结核、关节退变、风湿病、色素沉着绒毛结节、手术等)产生炎性反应，造成滑膜细胞分泌失调形成积液的一种关节病变。受激惹的滑膜细胞分泌大量细胞因子、趋化因子、活性氧、脂质、脂质中介、补体通路成分和基质金属蛋白酶，并在骨关节炎患者的滑液中明显增加[11-12]。临床常见的滑膜炎以退行性滑膜炎最多见，即骨关节炎性滑膜炎，尤其是膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)性滑膜炎最常见，即膝关节滑膜受到急性创伤或慢性劳损等刺激时，引起滑膜损伤、破裂，产生膝关节腔内积血或积液的一种非感染性炎症反应[13]。

2 滑膜炎在骨关节炎相关的症状和疾病进展中的作用

几十年的大量研究已经证明滑膜炎与类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)临床症状和疾病进展的相关性，推动了RA患者的治疗发展，改善其临床过程和预后。受其影响，最近十多年的研究重心已经指向理解滑膜炎如何在骨关节炎中发挥作用。

2.1 症状

进展期骨关节炎患者常表现为关节红肿热痛和功能障碍，这归因于炎症并且反映滑膜炎的存在。目前研究表明，症状型骨关节炎患者C-反应蛋白明显增高，并与临床严重性、滑膜中炎性细胞浸润程度、残疾、涉及的关节和疼痛水平有关[14]。Loeser等就发现，滑膜炎程度和膝关节疼痛呈正相关[15]。

当前有许多方法用于滑膜炎的检测和诊断，如血清学检测、影像或滑膜组织病理学评估。从大量骨关节炎患者中筛选所获取的相关数据表明，滑膜炎与其相关症状(如关节疼痛和功能障碍等)相互关联。血清学检测发现，骨关节炎患者的几种炎症介质的水平比健康人更高[16-18]。在骨关节炎的发病机理中，白细胞介素(interleukin,IL)-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和IL-6等细胞因子已经被反复研究，并被认为是主要的细胞因子[19]。谭文成等认为，KOA患者的关节液中可找到有意义的促炎因子，特别是IL-6、IL-8以及较低水平的IL-1β和TNF-α，后者可分别导致滑膜炎症和引起患者的疼痛[20]。滑液中检出IL-1β的患者大多有较明显的关节疼痛和功能障碍，并且在骨关节炎的影像学进展中有更高的风险。以膝关节为例，Torres等研究表明，滑膜炎或积液与膝关节疼痛视觉模拟评分(VAS)有良好相关性[21]。Hill等注意到，随着时间推移，疼痛评分的变化会因滑膜炎的变化而变化[22]。进一步研究表明，滑膜炎患者患疼痛性KOA风险提高为9倍(95%可信区间3.2～3.6)[23]。Scanzello等在行关节镜下半月板切除术的早期KOA患者中发现，组织学观察的滑膜炎与膝关节Lysholm评分相关[24]。

总之，滑膜炎不仅与膝关节疼痛有关，而且与膝关节功能有关[25]。

2.2 疾病进展

正如RA一样，滑膜周围的CD4+T细胞、CD8+T细胞、IL-1β、IL-17、TNF-α和可溶性黏附分子-1也参与骨关节炎进展的免疫学机制[26]。Kuszel等认为，骨关节炎的发生和发展与软骨细胞和血液中白细胞端粒长度缩短有关，具体机制不明[27]。许多研究表明，关节镜、MRI或超声检查观察到的滑膜炎可能是骨关节炎严重程度的指标，并与疾病进展的影像学证据风险增加有关[28-29]。2005年，Ayral等观察到软骨侵蚀的进展和滑膜炎的关系[29]。依据Ahlback的影像学分类，血浆瘦素与KOA的严重程度有关[30]。最近，Gok等调查骨关节炎患者中超声学现象和滑膜血管生成调节器的相互关系[31]。研究发现，关节积液和滑膜炎与软骨成分丢失30个月后的后续发展有关(校正的OR=2.7,95%CI:1.4～5.1,P=0.002)[28]。2010年，Conaghan等也发现，超声检查滑膜积液是3年内进展到关节置换的一个危险因素[32]。Orlowsky等认为，与骨关节炎发病机理有关的滑膜炎是人类先天免疫的后续效应[33]。

还有研究表明，血清脂肪因子浓度不仅与局部滑膜组织炎症相关[34]，而且与骨关节炎严重性存在一定相关性[35-36]，进一步说明滑膜炎与骨关节炎进展相关。

2.3 疾病阶段

人们普遍认为，滑膜炎的严重性与骨关节炎不同阶段相互影响。骨关节炎阶段由软骨损伤和影像学图像改变的程度确定，而滑膜炎的严重性与滑液中相关细胞因子和补体水平有关。

临床证据支持滑膜炎与关节退变相关[37]，且滑膜炎严重程度与骨关节炎不同阶段之间存在相关性[38]。Scanzello等发现，髌上滑膜浸润更常见(75%比43%)，晚期KOA患者比没有影像学表现的骨关节炎患者(行关节镜半月板切除术)有更高的组织学级别[24]。Krasnokutsky等的研究也支持KOA疾病阶段和滑膜变化之间有关联[39]。

在分子免疫学方面，研究表明，在骨关节炎软骨退变中，Toll样受体(Toll-like receptors,TLR)水平增加[40]。TLR-2和TLR-4配体，如低分子透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白-C和危险信号分子(S100蛋白、高迁移率族蛋白B1)已在骨关节炎滑液中被发现[41-43]。在滑膜，这些因素可诱导和促进软骨细胞和/或炎症反应中的分解代谢反应，如S100A8和S100A9蛋白参与滑膜活化和软骨破坏，其水平升高可预测骨关节炎中关节破坏[16]，故而可以推测骨关节炎进展阶段。在骨关节炎的环境下，受累关节滑液中补体的表达和激活升高[44]。该过程可能发生在骨关节炎早期，并且可能促进骨关节炎的发展。

总之，滑膜炎不仅出现在疾病早期阶段，甚至在影像学表现之前的阶段，而且滑膜炎的发生率会随着软骨结构的进一步退变而增加。

3 展望

滑膜作为一种半透膜，控制分子进出关节腔隙，维持滑液成分，有助于稳定关节表面独特的功能属性和调节软骨细胞活性；由B型滑膜细胞产生的两种重要的分子粘多糖和透明质酸，协助保护和维持能动关节中关节软骨表面完整性[45]，通过提供粘多糖减少摩擦力，减少蛋白质的病理性沉积[46]。由于关节软骨没有内在的血管系统或淋巴支持，因此它不仅依赖邻近

组织(软骨下骨和滑膜)来提供营养，也依赖邻近组织清除软骨细胞新陈代谢和关节基质更新的产物[47]。

在人类，滑膜的炎症是骨关节炎病理生理学的关键因素之一，而为什么骨关节炎中滑膜发炎仍然存有争议[48]。公认的假说是，关节软骨一旦降解，软骨碎片掉入关节并接触滑膜；而软骨细胞不仅维持正常的软骨细胞外基质，还分泌与骨关节炎进展有关的分解性酶[49]。由于免疫系统把胚胎期未接触的物质视为非己物质，软骨碎片刺激滑膜细胞分泌炎症介质。这些介质不仅可以激活存在于软骨表层的软骨细胞，导致金属蛋白酶的合成，并最终加速软骨退化，而且通过滑膜细胞自身诱发滑膜血管生成、增加炎性细胞因子和基质金属蛋白酶的合成；合成的炎性因子再次重复这一过程，形成恶性循环。

应该注意的是，尽管本综述引用了大量研究说明滑膜炎在骨关节炎中的作用，但是尚无有力的研究表明抗细胞因子的方法能改善骨关节炎的症状或逆转软骨退变。2009年使用抗IL-1和抗TNF试验的研究结果不能令人信服[50-51]。而最近公开的一项关于依那西普(TNF-α拮抗剂)的标记试验结果令人振奋[52]。推测滑膜炎有望成为治疗骨关节炎的新靶点。

总的来说，滑膜不仅能分泌滑液，减少关节表面摩擦力，防止表面粘连，还为关节软骨提供营养成分，以及排泄废物等。现在许多研究把滑膜炎作为骨关节炎发生和进展的驱动因素之一。滑膜炎在骨关节炎的症状、疾病进展和发展阶段中起着核心作用。以往单纯关注软骨或软骨下骨的骨关节炎研究时代已经结束，而全关节致病、多角度研究和多靶点治疗的研究和防治模式将是可行的替代方案。

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Role of Synovitis in Pathogenesis of Osteoarthritis(review)

YANG Wei1,KANG Wu-lin1,YUAN Pu-wei2,LI Xun1,LIU De-yu2
1.Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi 712046,China;2.The First Affiliated Hospital of Shaanxi University of Traditional Chinese Medicine,Xianyang,Shaanxi 712000,China

The development of osteoarthritis(OA)is associated with the synovium around the joints,and the synovitis is closely related to the pain and swelling of OA.The synovitis is not only involved in the early OA,but also played an important role in the progression of OAthroughout.

osteoarthritis;synovitis;pathogenesis;symptom;review

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.05.008

R684

A

1006-9771(2015)05-0530-04

2015-01-18

2015-03-16)

1.陕西省重点科技创新团队项目(No.2013KCT-26)；2.陕西省中医药管理局课题(No.13-LC054)；3.陕西省自然科学基础研究计划项目(No.2010JM4002)；4.陕西省科学技术研究发展计划项目(No.2011kjxx33)；5.咸阳市科学技术研究计划项目(No.2010K15-02(9)、No.2013K12-01)；6.陕西省教育厅重点学科及卫生部国家临床重点专科建设专项基金项目；7.全国名老中医药专家李堪印传承工作室建设项目。

1.陕西中医学院中西医结合骨科，陕西咸阳市712046；2.陕西中医学院第一附属医院骨四科，陕西咸阳市712000。作者简介：杨威(1988-)，男，汉族，湖北公安县人，硕士研究生，主要研究方向：骨退行性疾病的中西医结合防治研究。通讯作者：袁普卫，博士，教授，主任医师，主要研究方向：骨退行性疾病的中西医结合防治研究。E-mail:spine_surgeon@163.com。