Neuregulin-1对血管生成的影响

齐 彬 桂 春

（广西医科大学，广西 南宁 530021）

1 NRG1与VEGF的相关性

VEGF是血管内皮生长因子的简写，其认为是最有效的促血管生长因子，与血管的生成与肿瘤的生长和转移密切相关。其主要作用为介导血管通透性增加，诱导血管生成，促进血管生成和血管内皮细胞的生长，促进细胞迁移，抑制细胞凋亡。其可通过结合到受体来促进血管生成：结合到受体VEGFR-1可以促进造血干细胞的招募和单核细胞和巨噬细胞的迁移，结合到受体VEGFR-2可调节血管内皮功能，结合到受体VEGFR-3可以调节淋巴管内皮细胞的功能。

最近体外研究及人体研究均发现VEGF与NRG1有密切的关系。一个通过测定小鼠体内血管生成测定及试管内鸡胚血管的测定，表明在活体内NRG1并没有直接刺激其受体以促进血管的生成，而是依赖于VEGF-A和VEGFR-2机制来促进血管生成，与之相对的鸡胚的试管实验中，NRG1则可以直接促进血管生成。虽然最终的结果是NRG1对于血管生成具有促进作用，但其部分功能的实现是通过影响VEGF间接促进的。然而进一步研究通过使用VEGF抗体（特异性阻断VEGF165以及VEGF121）后发现血管内皮细胞的生长并没有受到影响，推测NRG1的效应可能并非是经由VEGF实现，NRG1本身应该具备有促进血管生成的生物学效应。而在肿瘤细胞中，NRG1激活erbB受体后能刺激VEGF的生成。最终不难发现，VEGF在NRG1的应答中扮演了重要的角色，NRG1对于血管生成的促进作用不仅是通过影响VEGF实现，其NRG1本身也具备一定的促进血管生成的作用。

NRG1/erbB通路的激活可以促进血管内皮细胞的生长，这在动物身上也得到证实。动物模型研究中，Nadia Hedhli1教授敲除了小白鼠的NRG1基因并结扎其股动脉，发现其血流恢复较野生型小鼠明显下降，予以局部注射NRG1后局部的血流速度、毛细血管浓度得到显著增加。进而基因缺陷的小鼠股动脉生长从而得到了逆转。深入研究发现，NRG1可以激活其erbB2受体从而促进VEGF的生成，敲除NRG1基因的小鼠在再次注射NRG1后VEGF浓度有平行性升高，其二者之间浓度具有正相关性。并且可以发现，在缺血的组织细胞中，NRG1/erbB的浓度有了明显增加。

2 NRG1与血管生成关系

越来越多的证据表明NRG1对于血管生成的调控具有积极的影响。生物学家Matrigel在活体内的角膜血管实验中发现：NRG1可以刺激血管内皮细胞的增殖并最终促进整条血管的生成，其作用是通过使erbB2磷酸化实现的。NRG1/erbB通路的激活可以促进体外自分泌血管内皮细胞的生成，NRG1通过自分泌/旁分泌途径调节血管内皮细胞的生成，进而影响血管周围心肌细胞功能。心肌细胞缺血缺氧时，会增加心脏内皮细胞受体的表达并释放NRG应对心肌缺血缺氧状态，NRG被证实可以减少心脏细胞的凋亡，这可能与其促进血管内皮细胞生长有关。选择性删除NRG后将减少受损器官损伤后的灌注及心肌细胞收缩功能的恢复。临床试验表明：NRG1可以有效改善心力衰竭患者的心脏功能，其基本机制是改善心肌细胞生存率，促进心肌细胞增殖生长，促进心肌微血管生成。另外一些间接的研究表明，NRG刺激血管的生成可能与一氧化氮合酶生成有关，NRG能刺激一氧化氮合酶的产生，而一氧化氮合酶是被广泛熟知的能促进血管内皮细胞增殖及促进血管生成的物质。

NRG1对于人脑微血管内皮细胞具有作用。人脑微血管内皮细胞具有表达NRG1的功能，其可促进受体erbB2和erbB3的磷酸化进而激活受体。NRG1在脑微血管细胞中有明确的生物表达，其可以提高磷酸激酶水平、促进基底膜基质成环作用及对抗氧化损伤等。这些对于保护血管，促进血管生成具有一定的作用。

NRG1表达于血管内皮细胞，血管平滑肌细胞中存在其受体。实验中发现颈动脉球囊损伤后的小鼠的血管内皮细胞上NRG1及erbB表达水平降低，进一步损伤后发现NRG1及erbB4的水平得到了上调。下一步则通过鼠的尾静脉注射NRG1，两周后，注射了NRG1的小鼠与控制组相比减少了50%的损伤。其最可能的原因是NRG1对血管平滑肌的再生提供了作用，NRG1刺激了血管平滑肌的增值及迁移，并抑制血小板生长因子的激活。这可能是促进血管生成的基本原因[1]。另一个小鼠缺氧实验也证明了相同的机制。实验中对小鼠给予间断低氧环境，发现小鼠在间断低氧的情况下血管内皮细胞得到了增殖和生长，进一步探究发血管内皮细胞增殖的原因发现：NRG1及erbB受体家族浓度上升，结论认为NRG1/erbB参与了血管内皮细胞的增殖，进而促进了血管的生成，而间断低氧是明确的诱发因素，持续低氧则不能诱发血管内皮细胞增殖，NRG1及erbB浓度也没有升高[2]。除此之外，NRG1不单单促进血管内皮生长及增殖，其对于成熟血管具有保护作用，NRG1可以保护血管免受缺血再灌注引起的氧化应激反应及减少血管内皮细胞的凋亡、增加了在缺氧状态下血管内皮细胞的存活和耐受。

在应用了erbB2特异性受体抑制剂曲妥珠单抗后，发现角膜烧伤后的血管生成受到了抑制。对狗心脏的左前降支结扎后腹腔内注射重组人NRG后，与对照组对比发现，注射了重组人NRG的狗梗死的区域缩小，表明NRG也促进心脏微血管的生成。

3 结 论

多个实验研究均表明，当结扎血管或者间断低氧情况下，NRG1、erbB尤其是erbB2的浓度会增加，最终导致促进新生血管的生成以及血流灌注的恢复。在缺血或者阻塞的血管、心肌附近组织也可以检测到NRG1及erbB浓度的上升。NRG1不仅仅表达于特定的血管，其可以表达于全身的大血管、中血管、小血管乃至微血管。NRG1具有广阔的前景，可以想象对于NRG1对于血管生成具有促进作用，可以利用这种机制来修复损伤的血管。

[1]Clement CM,Thomas LK,Mou Y,et al.Neuregulin-1 attenuates neointimal formation following vascular injury and inhibits the proliferation of vascular smooth muscle cells[J].J Vascular Res,2007,44(4):303-312.

[2]Kyotani Y,Ota H,Itaya-Hironaka A,et al.Intermittent hypoxia induces the proliferation of rat vascular smooth muscle cell with the increases in epidermal growth factor family and erbB2 receptor[J].Exp Cell Res,2013,319(19):3042-3050.