治疗2型糖尿病药物最新研究进展

杨彬

综 述

治疗2型糖尿病药物最新研究进展

杨彬

2型糖尿病是一种因葡萄糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱并最终导致胰岛素抵抗及胰岛素相对分泌不足的内分泌代谢疾病。传统口服降糖药物分别有磺脲类、α-葡糖糖苷酶抑制剂、双胍类、胰岛素增敏剂、格列奈类。近几年随着新的作用机制的发现,出现了多种治疗2型糖尿病的新型药物,如DDP-4和GLP-1。本文章主要阐述其他最新2型糖尿病治疗药物研究进展,包括输送器第二型抑制剂(SGLT2)、11β-HSD-1抑制剂、GRP119、PTP1B抑制剂。

2型糖尿病；输送器第二型抑制剂；11β-HSD-1抑制剂；PTP1B抑制剂；GRP119

2型糖尿病史威胁人类健康最重要的非传染性疾病之一。全球糖尿病患者的花费高达4亿美元。绝大部分2型糖尿病患者需终生口服药物或使用胰岛素。在如此巨大的需求下,不断研究开发新药成为必然趋势。

1 SGLT2抑制剂

肾脏每24小时滤过180 g葡萄糖,然而只有500 mg葡萄糖被重吸收。肾脏转运葡萄糖途径有两条：①GLUTS,即：葡萄糖转运蛋白。②SGLT钠-葡萄糖协同转运蛋白[1]。SGLT2在近端小管S1段中大量存在,具有高度亲和力。研究显示2型糖尿病患者表达SGLT2较健康者明显升高,故通过抑制SGLT2转运,可以达到肾脏对葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄[2,3]。SGLT2 抑制剂还可作用于肝脏,抑制肝糖原异生,提高肝细胞对胰岛素的敏感性,同时它能抑制葡萄糖-6-磷酸酶,减少肝糖生成,进一步控制血糖。2型糖尿病治疗的关键目标是保护胰岛素β细胞功能,研究表明SGLT2抑制剂作用于肝脏,减少肝糖生成,并提高其他组织对胰岛素敏感性,同时它能抑制葡萄糖-6磷酸酶,从而进一步控制血糖,降低HbA1,最终达到保护β细胞的目的,值得一提的是因该抑制剂不直接刺激胰岛素分泌,也大大降低了低血糖发生[4]。此外SGLT2 抑制剂并不阻断SGLT1 在肠道转运吸收葡萄糖,因而不易引起胃肠道症状[5]。SGLT2抑制剂还可抑制RASS系统,使收缩压下降2～5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[6,7]。目前SGLT2抑制剂各种临床药物研发包括 dapagliflozin,empagliflozin,ipragliflozin,ertugliflozin,useogliflozin,tofogliflozin and LX4211[8,9]。

多项研究表明,dapagliflozin每日剂量(2.5,5,10,20 或50 mg),连续服用12周,HbA1下降幅度从0.55％～0.9％,体重减轻幅度为1.3～3.2 kg[10]。Dapagliflozin也是第1个被批准使用的SGLT2抑制剂。已经在欧洲、巴西、澳大利亚、新西兰、墨西哥批准投入临床,2014年1月FDA也重新接受了该药6项前期市场评估,考虑批准该药的临床应用。其余几种该类药也正处于Ⅱ或Ⅲ期临床研究阶段。相信该药会成为2型糖尿病治疗的新热点领域之一。

当然众多SGLT2研究发现,SGLT2抑制剂可使尿路及生殖器感染风险增加；癌症风险也值得关注。

2 11β-HSD-1抑制剂

11β-HSD-1存在于人体肝脏及脂肪组织内因子。有大鼠研究表明,在导致原发性肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压病发病过程中,11β-HSD-1起到关键性作用,提高大鼠脂肪组织中11β-HSD-1水平,可导致代谢综合征,而11β-HSD-1的不足或抑制对肝脏代谢存在益处。多个医药生物公司正在考虑将该类药对肥胖患者及糖尿病患者进行相关试验。目前研发的11β-HSD-1抑制剂包括INCB013739,MK0916,PF915275,AMG221其中INCB013739临床研究结果显示2型糖尿病患者给药2周后快速静脉血糖和低密度脂蛋白均有所下降。Rosenstock 等[11]在对302位2型糖尿病患者进行双盲实验中发现,每日给药100 mg、200 mg实验组2周后糖化血红蛋白平均下降了0.38％和0.47％,而其中在合并有肥胖及实验前糖化血红蛋白高于8％的2型糖尿病患者中血红蛋白下降更明显。研究员还指出给药12周后,100 mg、200 mg实验组中25％患者糖化血红蛋白达到7％以下,总胆固醇减少了7 mg/dl,但高密度脂蛋白差异没有明显的统计学意义。在此次实验中均未发生严重的不良反应[12]。综上所述,11β-HSD-1抑制剂具有平稳降低糖化血红蛋白的优势,但目前仍没有更多证据明确它的安全性,比如对人体免疫系统,心血管风险、脂肪及体重的长期影响都需要有明确答案。

3 G蛋白偶联受体119(GRP119)

β细胞功能受损导致胰岛素分泌下降是2型糖尿病发病主要病理表现[13]。G蛋白偶联受体119(GRP119)表达在特定的K细胞、L细胞及胰岛β细胞中,与特异性激动剂结合导致cAMP水平上升,直接刺激L细胞、K细胞及β细胞分泌GLP-1,GIP及胰岛素。除此之外,GRP119可以通过刺激GLP-1分泌,从而间接改善胰岛素敏感性及体重。

多种GRP119模型(GSK1292263,MBX-2982,PSN-821,AR-7947)已经完成了前期临床研究。Prosidion公司化学合成的PSN821目前已经结束了Ⅱ期临床试验。研究表明,PSN821能够有效降糖,减轻体重。同时研究阐述了GRP119较其他新型口服降糖药物,更具有安全性,可以保护β细胞功能,减轻体重等独特优势。

4 蛋白络氨酸磷酸酶B(PTP-1B)抑制剂

蛋白络氨酸磷酸酶B(PTP-1B)与PTK共同参与了细胞信号转导,调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录及免疫应答等。PTP-1B在胰岛素信号转导过程中起到负性调节作用,组织细胞中PTP-1B表达过低会降低PTK活性,从而影响胰岛素受体以胰岛素结合,引起胰岛素抵抗,最终导致2型糖尿病。

近年来以PTP-1B为靶点的药物研究越来越多,如Shim等[14],研究发现PTP-1B选择性抑制剂甲酰基色酮衍生物,有望成为治疗2型糖尿病和肥胖的新药物。中国也开展了用PTP-1B高通量筛选模型对植物提取物进行系统筛选的研究,并在肉桂中提取了天然PTP-1B抑制物,此外有报道羊齿天门冬、野蔷薇及部分桑科植物等都发现了有PTP-1B抑制剂活性成分[15]。

5 小结

目前传统口服降糖药物仍是主流,但可以看到越来越多新药受到重视。国内也在开展新药的研究,相信我国丰富的植物资源为天然抑制剂提取提供了更好的条件,而这些天然抑制剂较化学合成抑制剂具有更少毒副作用,更容易为广大中国2型糖尿病患者接受。

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Latest research progress of drugs for treating type2 diabetes mellitus

YANG Bin. Department of General Internal Medicine,Hunan Hangtian Hospital,Changsha 410201,China

Type2 diabetes mellitus is an endocrine metabolic diseases with insulin resistance and relatively insufficient secretion of insulin caused by metabolism disorder of glucose,fat,and protein. Traditional oral hypoglycemic drugs included sulfonylureas,α-glucosidase inhibitor,biguanides,insulin sensitizer,and glinides. In recent years,with discovery of new mechanism,new drugs for type2 diabetes mellitus have occurred,such as DDP-4 and GLP-1. This paper elaborates research progress of some other new drugs for type2 diabetes mellitus,including type2 sodium glucose co-transporters,11β-HSD-1 inhibitor,GRP119,and PTP1B inhibitor.

Type2 diabetes mellitus; Type2 sodium glucose co-transporters; 11β-HSD-1 inhibitor; PTP1B inhibitor; GRP119

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.03.184

2014-11-07]

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