无基础疾病的肺真菌病16例临床分析

胡燕霞， 柳 毅， 罗于琳， 梅同华

·论著·

无基础疾病的肺真菌病16例临床分析

胡燕霞1， 柳 毅1， 罗于琳1， 梅同华2

目的探讨无基础疾病的肺真菌病临床表现，为其诊治提供依据。方法回顾性分析2009年1月—2013年8月确诊为无基础疾病的肺真菌病16例患者的临床、影像学及实验室检查特点。结果16例确诊患者主要是肺曲霉病（9例）和肺念珠菌病（3例），分别占56.3%和18.7%，均无全身性疾病即原发病变的基础。临床主要表现为咳嗽、发热、咯血、呼吸困难；影像学主要表现为双肺多发斑片影、结节影或弥漫病变，容易误诊为肺结核或肺炎。16例患者中经支气管镜肺活检确诊2例，CT引导下经皮肺穿刺活检确诊12例，手术切除标本确诊2例。结论 无基础疾病患者肺真菌病以曲霉病和肺念珠菌病为主，临床表现和影像改变无特异性，容易误诊为肺结核或肺炎，需及时行肺穿刺活检或支气管镜检查明确诊断。

真菌病，肺； 免疫功能； 病理检查

由于器官（组织）移植的广泛开展，免疫抑制剂、糖皮质激素和抗肿瘤药物的广泛应用以及各种导管的介入操作等，肺部真菌感染的发病率明显上升。而无基础疾病的肺真菌病多发生在既往健康患者，通常无全身性疾病即原发病变的基础，如严重感染、恶性肿瘤、血液病等，容易引起临床误诊及漏诊，延误疾病的诊治，本研究旨在探讨无基础疾病的肺真菌病患者临床表现，为该病的诊治提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2009年1月—2013年8月在九江市第一人民医院呼吸科住院并经病理活检确诊的16例无基础疾病的肺真菌病患者的临床资料。所有患者均符合2008年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC/MSG）的“侵袭性真菌病修订定义”［1］。

1.2 病原菌检测方法及确定标准

1.2.1 病原菌检测方法 清晨碳酸氢钠液配合生理盐水漱口2次后深咳痰，取第2口痰标本送细菌室检测。

1.2.2 确定病原菌标准 连续3 d取晨痰，置于无菌器皿中30 min内送检。培养前进行革兰染色涂片检查，如每低倍视野中白细胞＞25个，而上皮细胞＜10个即为合格痰标本。标本接种于沙保弱培养基培养，培养出真菌进行纯分离和鉴定。连续3次深部痰培养为同一种真菌，同时参考肺组织炎性病理改变，病灶中找到真菌孢子或菌丝，或组织培养真菌阳性，计为结果阳性。

1.3 诊断方法

所有患者均经病理检查确诊，其中经支气管镜肺活检确诊2例，CT引导下经皮肺穿刺活检确诊12例，手术切除标本确诊2例。同时痰培养细菌学结果显示；曲霉9例，白念珠菌3例，4例患者行肺活检病理报告提示真菌肉芽肿（未明确真菌类型）。

1.4 诊断标准

1.4.1 侵袭性肺真菌病（invasion pulmonary mycosis）的确诊标准 符合宿主发病危险因素、具有侵袭性肺真菌病的临床特征并具有肺组织病理学和（或）如下任何一项微生物学证据。①显微镜检查；穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检查可见菌丝或者酵母样菌，并有组织损害的相关证据；②培养；在正常无菌部位经无菌操作获得，由临床、影像学诊断为感染部位的标本培养出霉菌或酵母；血标本培养出霉菌阳性或者酵母阳性并与感染病程一致；③血清学分析；脑脊液隐球菌抗原阳性显示为播散性隐球菌病。

1.4.2 侵袭性肺真菌病的拟诊和疑似诊断标准

1.4.2.1 宿主因素 ①粒细胞缺乏；粒细胞绝对计数＜0.5×109/L，且持续时间＞10 d，与真菌病发病即时相关；②同种异体造血干细胞移植受者；③长期使用类固醇激素，平均最小剂量达每日0.3 mg/kg泼尼松或等效剂量＞3周（除外过敏性支气管肺曲霉病患者）；④过去9 d内应用T细胞免疫抑制剂，如环孢素、TNF-α阻滞剂、特异性单克隆抗体（如阿仑单抗，alemtuzumab）或核苷类似物；⑤遗传性严重免疫缺陷（如慢性肉芽肿性疾病，严重联合免疫缺陷病）。

1.4.2.2 临床标准 ①下呼吸道真菌病，CT符合下列3项中1项；致密影、边界清晰的损害，伴或不伴有光晕征（halo sign）空气新月征（air crescent sign）空洞；②气管支气管炎，支气管镜检见气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点或结痂；③鼻窦感染，影像学显示鼻窦炎，并具备下列中至少1项；急性局部疼痛（包括疼痛放射至眼部），鼻黏膜溃疡伴黑痂自鼻窦延伸超越骨屏障，包括进入眼眶；④中枢神经系统感染，符合下列2项中1项；影像学检查提示局灶损害MRI或CT显示脑膜增厚；⑤播散性念珠菌病，先前2周内念珠菌菌血症之后，并符合下列2项中1项；肝脏和（或）脾脏中有小的、周边分布的靶状脓肿（牛眼征），眼底检查视网膜渗出呈进行性加重。

1.4.2.3 微生物学标准 ①直接检查（细胞学、直接镜检或培养）；痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本或鼻窦抽取液呈霉菌阳性；②间接检查（检测抗原或细胞壁组分）；曲霉病，血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液标本检测出半乳甘露聚糖抗原；③侵袭性真菌病（IFD）；除隐球菌属和接合菌外，血清β-D葡聚糖检测阳性。

拟诊即同时符合宿主因素≥1项、1项临床标准和1项微生物学标准；疑似诊断仅符合1项宿主因素、1项临床标准，但不符合微生物学标准。

1.5 统计学处理

所有数据使用SPSS17.0软件进行统计分析。

2 结果

2.1 一般资料

16例无基础疾病的肺真菌病患者中，男6例，女10例，年龄38～67岁，平均（50.7±9.7）岁，均无慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管哮喘、糖尿病、继发性肺结核、支气管扩张、类风湿性关节炎等基础疾病以及艾滋病等免疫缺陷疾病。

2.2 症状、体征及实验室检查

16例患者均出现咳嗽、咯痰，2例念珠菌病、1例曲霉病和1例未明确真菌类型患者出现胸痛，2例念珠菌病和1例曲霉病出现发热，2例曲霉病患者出现咯血，1例曲霉病患者出现呼吸困难。肺部湿啰音和（或）痰鸣音4例、患侧呼吸音减弱3例。外周血红细胞计数为（3.9±0.31）×1012/L，白细胞计数（8.1±2.07）×109/L；红细胞沉降率升高10例，为（42.0±25.5）mm/h。6例患者行G试验和GM试验，结果4例G试验阳性（试验未行定量分析），均为念珠菌病患者，另2例GM试验阳性，为曲霉病患者。只有1例患者行免疫球蛋白及补体检查，结果为阴性。

2.3 影像学检查

12例患者表现为多发性肺部病变，其中2例念珠菌病和3例曲霉病表现为两肺多发性浸润性病变和（或）实变影，5例曲霉病和2例未明确真菌类型表现为多发性结节影。3例为单发性病变，包括2例未明确真菌类型表现孤立性结节影；1例念珠菌病表现为节段性肺实变，1例为曲霉球伴新月影。

2.4 确诊前诊断情况

16例患者中，12例在确诊前误诊为细菌性肺炎，其中4例给予抗感染治疗后症状未见好转，后诊断性给予抗结核治疗仍未见好转，遂行CT引导下肺穿刺活检明确诊断，8例在给予抗感染治疗未见明显好转后直接行肺穿刺活检或支气管镜检查及外科手术肺病理检查明确诊断；另4例患者行肺活检病理报告提示异物肉芽肿，后经过外院病理会诊找到真菌菌丝确诊。

2.5 治疗与随访

所有患者确诊后均接受抗真菌药治疗。5例（3例念珠菌和2例未明确真菌类型）真菌给予氟康唑治疗2周；2例（未明确真菌类型）给予伏立康唑治疗2周，后口服序贯治疗使用氟康唑或伏立康唑。9例曲霉病患者确诊后，7例给予卡泊芬净静脉滴注治疗2周，后给予伊曲康唑胶囊或口服液序贯治疗；2例直接给予伊曲康唑治疗2周。16例患者治疗好转出院后回家继续口服治疗并定期门诊随访，所有患者均随访6～9个月不等，复查胸部X线或CT提示病灶吸收好转，真菌药物疗程为68～113 d。症状缓解时间为（14.7±3.1）d，胸部CT复查病灶好转时间为（19.1±3.2）d。

3 讨论

肺部真菌感染绝大多数发生在其他疾病的基础上，尤其是慢性消耗性疾病如糖尿病、免疫缺陷性疾病以及长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂等［2］。健康无其他疾病基础上发生的肺部真菌感染少见，并且由于患者发病时临床表现缺乏特异性，临床上容易误诊而给予不必要的抗感染等治疗，延误患者的诊治［3］。然而有研究显示，在无基础疾病的免疫正常宿主亦可发生肺真菌感染［4-5］。

本组16例无基础疾病的肺真菌病特点如下。①临床表现不典型；起病隐袭，多数发病原因不明，患者均无真菌接触史，既往无长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂及其他基础疾病，临床症状不典型，可有发热、咳嗽、咯痰、胸闷、进行性呼吸困难、咯血等症状，双肺可闻及干、湿啰音。②实验室检查无特异性；可见白细胞、中性粒细胞百分比、红细胞沉降率等升高，痰检真菌阳性。有研究显示，行肺泡灌洗检查可以明确诊断［6］，但本组研究均未行此检查。③影像学表现不典型；胸部CT示两肺多发性浸润性病变和（或）实变影、多发性结节影以及孤立性结节影等，病变部位无典型的晕征、空气新月征、肺空泡症［7］。④确诊方法较复杂；本组患者经支气管镜肺活检确诊2例，CT引导下经皮肺穿刺活检确诊12例，手术切除标本确诊2例。⑤误诊情况；16例确诊无基础疾病的肺真菌病前有12例误诊为细菌性肺炎，给予抗生素治疗10～20 d不等，其中4例给予抗感染治疗后症状未见好转，后给予诊断性抗结核治疗1～2个月，另4例患者行病理活检提示异物性肉芽肿，给予抗感染治疗后症状未见缓解，至外院会诊考虑肺真菌性肉芽肿感染而确诊。

由于无基础疾病的肺真菌感染疾病临床表现的不典型性，所以容易出现临床误诊。无基础疾病患者肺真菌病易与周围性肺癌［8］、肺结核、细菌性肺炎［9］等相混淆。回顾分析本组资料，认为在无其他疾病基础上的肺真菌感染疾病诊治过程中，有几点值得注意；①临床医师对原发性肺真菌病的认识不足，本组资料4例诊断为肺炎给予抗感染治疗无效，随后只考虑肺结核可能，遂行诊断性抗结核治疗，这是由于肺真菌病多发生在有基础疾病或免疫功能低下者，其中部分患者长期使用抗菌药物或皮质激素，而无基础疾病的肺真菌病少见且临床表现无特异性，容易出现误诊误治，故临床出现肺部感染而抗菌治疗效果不佳时需要考虑真菌感染可能。②影像学检查显示，真菌感染在肺部表现为多发或单发病灶或结节，多位于肺野的中外带，无明显的空气新月征及晕征等表现，需与周围性肺癌、肺结核瘤或球形肺炎等相鉴别。③4例患者行肺穿刺活检病理检查诊断异物肉芽肿，未见真菌菌丝，后经会诊发现真菌菌丝而确诊为真菌肉芽肿。这是由于4例病变部位为两肺多发病灶，病理显示异物肉芽肿，而患者病史中未见异物吸入。提示，当出现肺部病理诊断和临床病史表现不一致时，需要仔细行病理检查，同时结合临床表现、影像学及支气管镜检查确诊［10］。④抗生素的规范使用，本组12例患者入院均给予常规抗感染等治疗，未见明显好转，遂增加抗菌药物强度，而未及时给予行肺穿刺活检明确诊断，延误疾病的诊治。因此当病变未见明显好转时需要重新评估病情，及时排除其他疾病，避免单纯加强抗感染治疗。

目前临床常用的抗真菌药物有氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净等。氟康唑抗菌谱广、毒性低、半衰期长、口服吸收生物利用度高达90%，其在痰液中药物浓度与血浆浓度相近，适合于治疗肺部真菌感染。本组数据中有7例使用氟康唑抗真菌治愈；卡泊芬净系棘白菌素类抗真菌药物，主要通过非竞争抑制真菌细胞壁中的β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁葡聚糖的合成，从而产生抗真菌活性［11］。卡泊芬净对念珠菌属和曲霉属具有广谱抗菌活性，同时由于寒战、发热和肝、肾功能损害等不良反应较少，故可用于肾功能不全的患者。有研究显示，两性霉素B脂质复合体治疗深部真菌病的疗效与两性霉素B相似，其不良反应发生率低于两性霉素，未见肾功能损害和血钾异常等［12］。

总之，本组病例以肺曲霉病和肺念珠菌病为主，临床和影像表现不特异，经皮肺穿刺病理检查是重要的诊断手段。对肺部感染病灶给予常规抗感染治疗效果欠佳的患者需及时行肺穿刺活检或支气管镜检查明确诊断，以早期发现可疑病例，及早开始经验性治疗，对改善患者的预后具有重要意义。

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Clinical analysis of 16 cases of pulmonary mycosis in patients without underlying disease

HU Yanxia，LIU Yi，LUO Yulin，MEI Tonghua.（Department of Respiratory Medicine，Jiujiang First People's Hospital，Jiujiang Jiangxi 332000，China）

；ObjectiveThe clinical manifestations of pulmonary mycosis in the immunocompetent patients without underlying disease were analyzed to provide evidence for appropriate management of such patients.MethodsThe clinical characteristics，results of imaging and laboratory tests were retrospectively reviewed for 16 patients with pulmonary mycosis treated in our hospital from January 2009 to August 2013.ResultsNine（56.3%）of the 16 patients were infected with pulmonary aspergillosis，and 3（18.7%）with pulmonary moniliasis.All the patients did not have any underlying disease.No specific clinical manifestation was identified.The main symptoms included cough，fever，hemoptysis，and dyspnea.Multiple patchy or nodular densities and diffuse lesions were the primary findings of imaging examination，which may lead to misdiagnosis as pulmonary tuberculosis or pneumonia.The diagnosis was confirmed by transbronchial lung biopsy in 2 cases，by CT-guided percutaneous lung biopsy in 12 cases，and by examination of resected tissue sample in 2 cases.ConclusionsThe pulmonary mycosis in patients without underlying disease is mainly pulmonary moniliasis or aspergillus.The mycosis is easily misdiagnosed as pulmonary tuberculosis or pneumonia due to the nonspecific clinical findings.Percutaneous lung biopsy or transbronchial lung biopsy is necessary to confirm the diagnosis in time.

； pulmonary mycosis； immunocompetent； pathological examination

R519；R563

A

1009-7708（2015）02-0134-04

2014-04-03

2014-08-25

1.九江市第一人民医院呼吸内科，江西九江 332000；2.重庆医科大学附属第一医院。

胡燕霞（1976—），女，副主任医师，主要从事肺动脉高压的诊断和治疗。

柳毅，E-mail；liuyi19810623®163.com。