女阴硬化性苔藓的病因及临床表现

杨敏 常建民

·综述·

女阴硬化性苔藓的病因及临床表现

杨敏 常建民

硬化性苔藓（lichen sclerosus）是一种病因不明的慢性、瘢痕性、淋巴细胞介导的炎症性疾病，可发生于任何年龄，白种人更易受累。本病尤其好发于女性肛门生殖器部位，皮疹具有特征性，常伴剧烈瘙痒或灼痛，病变主要累及真皮浅层，晚期可形成白色瘢痕样萎缩。阴道口瘢痕导致性交困难为最常见的并发症。

一、历史

硬化性苔藓由Hallopeau于1887年最先提出，2年后，Darier［1］发表了关于本病的第一篇报道。此后的100年中，由于对硬化性苔藓的认识一直不统一，曾使用过原发性外阴萎缩、白点病、点滴型硬皮病、女阴干枯症和硬化萎缩性苔藓等多个名称，直到1987年，国际外阴病研究协会才将其正式命名为外阴硬化性苔藓［2］。

二、病因

多种因素参与致病。

1.自身免疫：自身免疫因素在硬化性苔藓的发病机制中占主导地位。Cooper等的队列研究发现，190例女阴硬化性苔藓中有28%的患者存在1种或多种自身免疫性疾病，而230例对照组人群中自身免疫性合并症的人数只占9%。硬化性苔藓常合并斑秃、白癜风、糖尿病、甲状腺疾病（如：甲状腺炎、甲状腺功能亢进或减退）和银屑病，后两者更常见，尤其是甲状腺疾病在硬化性苔藓女性患者中的伴发率达30%，而正常人群为3.8%［3-5］。在30例青春期前少女的肛周生殖器部位硬化性苔藓中，亦有6.6%的患者合并白癜风和斑秃，而她们的父母或祖父母一半以上（56%）也患有自身免疫性疾病。另外，74%的女性肛周生殖器部位硬化性苔藓患者的血清中可检测到抗细胞外基质蛋白1的循环IgG抗体，对照组仅为7%。Howard等［6］曾在1/3的女阴硬化性苔藓患者血清中发现了抗基底膜带抗体。但近年一项研究显示，硬化性苔藓患者与对照组血清中抗基底膜抗体的水平并无明显统计学差异，从而认为抗基底膜带抗体在硬化性苔藓发病机制中的作用尚不确定［7］。

2.遗传因素：一项募集了1 052例女阴硬化性苔藓的临床调查显示，有阳性家族史的患者达12%，明显高于既往的统计数据，以上调查还发现，HLA DQ8和DQ9出现的概率较对照组更频繁［8］。Doulaveri等［9］报道了 2 例同卵双生女共患外阴硬化性苔藓的病例。证据表明，遗传易感性在女阴硬化性苔藓发病中发挥重要作用。

3.性激素：未经治疗的女阴硬化性苔藓血清中的二氢睾酮水平显著降低，说明5α还原酶活性下降可能是硬化性苔藓的病因之一。Günthert等［10］回顾性分析40例早期发病的绝经前期硬化性苔藓患者匹配110例健康女性，发现口服避孕药是女阴硬化性苔藓早发病的潜在危险因素。另一些学者认为，尽管硬化性苔藓在绝经期后和青春期前的女性中高发，但与妊娠、子宫切除、避孕药和性激素替代治疗均无相关性［11］。

4.感染因素：1987年，有学者提出包柔螺旋体（Borrelia burgdorferi）感染为限局性硬皮病和硬化性苔藓的发病因素之一。通过血清学、病原体培养、免疫组化和PCR等方法明确包柔螺旋体感染与硬化性苔藓的关系，却分别得到了不同的结果。另一方面，部分患者应用青霉素治疗有效，使得学者对感染在硬化性苔藓发病中作用的研究尚未终止［12］。Aidé等［13］最近在34例女阴硬化性苔藓的活检标本中发现，26.5%的患者存在EB病毒DNA，遗憾的是这只是一个小样本的初步研究。

5.慢性刺激：尿频或慢性阴道炎症患者尿液或阴道分泌物的长期刺激也可能成为女性硬化性苔藓的发病诱因和加重因素。慢性刺激还是女阴硬化性苔藓发展成皮肤鳞状细胞癌的危险因素之一［3］。

三、临床特征

硬化性苔藓常见于围绝经期和绝经后妇女（50～60岁）其次为青春期前女性儿童（8 ～ 13 岁）［14］。Cooper等［15］的一项临床调查显示，在确诊为女阴硬化性苔藓的253例成年女性和74例幼女中，青春期前的患儿占23%，育龄女性占17%其余60%为绝经期妇女。症状出现的平均年龄幼女为5.4岁成年女性为55.1岁；诊断的平均年龄幼女为7.6岁，成年女性为60岁。另一项70例女阴硬化性苔藓的调查显示，幼女的硬化性苔藓出现明显症状的平均年龄为5岁，确诊的平均年龄为 6.7 岁［16］。

女阴硬化性苔藓的皮疹既可为孤立的小片损害，又可弥漫整个外阴、会阴及肛周，甚至延至腹股沟、臀部和大腿内侧。有时皮疹广泛而对称地分布于阴蒂和阴蒂包皮、大小阴唇和其间的沟槽以及会阴和肛周，形成独特的“8”字形外观本病从不侵犯阴道和子宫颈黏膜，亦无系统受累。回顾性调查显示，在81例女阴硬化性苔藓患者中，几乎全部患者的皮损均累及阴唇，同时受累的部位阴蒂占70%，会阴68%，肛周32%。另一项202例女阴硬化性苔藓的研究显示，小阴唇受累占87%，会阴部85%，阴蒂72%，肛周50%。硬化性苔藓损害甚至可在女阴手术的瘢痕处首先发生［17］。

初发疹往往是位于阴蒂包皮的境界清楚、轻度隆起的非特异性红斑，后逐渐蔓延至小阴唇、前庭、会阴和肛周。阴蒂包皮周围常可见明显水肿。皮肤组织脆性增加是该病进展期具有诊断意义的特征性改变，因此病变部位常可见糜烂、裂隙、紫癜和瘀斑。裂隙更易发生在阴蒂和尿道口之间、阴唇间沟槽和阴唇系带处。性交或妇科检查还可引起组织撕裂。充分发展的皮疹为象牙白或瓷白色丘疹和斑块，表面干燥，伴有毛囊性角化。晚期表现为硬化萎缩，表面平滑光亮，或表面皱缩呈羊皮纸样外观。女阴硬化性苔藓的炎症发展过程其实又是瘢痕形成的过程，因此至终末期时，小阴唇可完全消失，增生硬化的阴蒂包皮可越过中线发生融合，将阴蒂包埋其下。由于阴蒂包皮的粘连还可形成包皮假囊肿。排尿困难罕见，严重的阴道口狭窄致性交障碍在硬化性苔藓/扁平苔藓重叠综合征中发生率更高些。瘙痒是女阴硬化性苔藓的最主要症状，常夜间加剧影响睡眠。不断搔抓会造成表皮下出血和苔藓样变。糜烂和裂隙可引起疼痛和排尿不适。约9%完全无症状的患者是通过妇科检查才发现本病。由于持续的活动性炎症最终导致了瘢痕形成和解剖结构的改变，女阴硬化性苔藓所产生的性生活问题（包括性交困难和无法性交）在各个年龄阶段均有较高的比例。即使经过正确的治疗，自觉症状已得到很好的控制，女阴硬化性苔藓患者的性生活仍会存在显著障碍。也就是说病情的严重性与主观症状的严重性不完全平行，后者只代表病情严重程度的一个方面［18］。

女阴硬化性苔藓继发皮肤鳞状细胞癌和疣状癌的风险为4%～5%，而原发性皮肤鳞状细胞癌在英国人群中的发病率为0.3%［19］。青春期前女性硬化性苔藓最常见的症状是瘙痒（72%）和灼痛（61%），其他症状包括，排便疼痛造成便秘和肠道症状（24%）、排尿困难（24%），较成年女性硬化性苔藓更常见皮下出血（26%）［15］。文献提出，当幼女外阴硬化性苔藓患者出现紫癜和瘀斑时常首先想到性虐待所致，也确有因性虐导致硬化性苔藓的发生，此现象可用同形反应的理论来解释。目前认为幼女的硬化性苔藓随着青春期的到来症状可明显缓解但不能痊愈。一项回顾性研究调查了21例青春期前发病的女阴硬化性苔藓，虽大多数病例青春期后病情得到缓解，但76%的患者症状和体征始终持续存在。另一项前瞻性研究随访了12例女童硬化性苔藓，结果25%的患儿在月经初潮后获得完全缓解；75%的患儿因青春期时病情仍处于活动状态，月经初潮后还需维持治疗；50%的患者外阴结构出现了明显的异常改变［20］。

四、组织病理学特征

病理表现无特异性：即正角化过度，可有毛囊角栓，也可出现轻度不规则的银屑病样棘层增生和灶性基底层增厚。真皮浅层水肿，胶原纤维均质化（淡染），血管扩张。真皮内淋巴细胞浸润可呈苔藓状，或散布于胶原束之间的间质内及血管周围，淋巴细胞还可侵入表皮，血管周围有时亦见组织细胞浸润。充分发展且无并发症的硬化性苔藓表现为角化过度，表皮变薄，皮突消失，基底层细胞灶状空泡变性，弹性纤维减少或消失，真皮浅层胶原纤维透明样变性，淋巴细胞呈带状浸润。其中，弹性纤维减少是硬化性苔藓与硬斑病的重要鉴别点。其他少见的病理改变包括表皮缺失，嗜酸性海绵水肿，较多淋巴细胞侵入表皮及真皮嗜酸性粒细胞浸润。出现以上病理表现的病例可能与合并变应性接触性皮炎有关，常规治疗效果甚微。陈旧性损害，浸润的淋巴细胞明显减少，稀疏地分散在透明样变性的真皮胶原束间［14］。

五、诊断与鉴别诊断

早期的临床和组织病理表现均无特异性，因此非特异性的病理表现并不能排除硬化性苔藓［3］。幼女的硬化性苔藓常因首诊医师的经验不足而延误诊断［21］。鉴别诊断首先应考虑扁平苔藓，其次为慢性单纯性苔藓、白癜风、黏膜类天疱疮和女阴上皮内瘤变［3］。女阴硬化性苔藓和扁平苔藓均可出现红斑、丘疹、糜烂及晚期的瘢痕形成和性交困难，但扁平苔藓可累及阴道上皮，而硬化性苔藓不累及。硬化性苔藓常累及肛门及肛周皮肤，扁平苔藓罕见。硬化性苔藓以瘙痒为主要自觉症状，扁平苔藓则更常见刺痛或灼痛；典型的中后期硬化性苔藓还可见紫癜、色素脱失和硬化萎缩，扁平苔藓则为红斑或紫红斑基础上的白色网纹。硬化性苔藓可见尿道口狭窄而扁平苔藓不出现。二者的病理表现也有所不同，扁平苔藓的基底层液化显著；硬化性苔藓最重要的特征为真皮浅层胶原纤维均质化。然而，有些病例不论从临床还是组织病理是都无法与扁平苔藓区分，此时称硬化性苔藓/扁平苔藓重叠综合征治疗棘手［22］。与白癜风的鉴别在于白癜风临床上仅出现界限清楚的色素脱失斑，无糜烂、紫癜和硬化萎缩。

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2015表观遗传与自身免疫国际学术研讨会暨第四届全国过敏与自身免疫病学术会议通知

2015表观遗传与自身免疫国际学术研讨会暨第四届全国过敏与自身免疫病学术会议定于2015年4月23-26日在长沙市召开。本次会议由中国免疫学会、湖南省医学会共同主办，湖南省免疫学会、湖南省医学会皮肤病学专业委员会、中南大学湘雅二医院、医学表观基因组学湖南省重点实验室共同承办。届时邀请国际著名期刊J Autoimmunity杂志主编M.Eric Gershwin教授以及中国医学科学院院长曹雪涛院士等多位国内外知名专家前来进行学术交流和讲课，特别注重与其他免疫相关的基础及临床学科专家交流，吸收相关学科新知识。参加会议者授予国家继续医学教育学分。会务费：正式代表600元，在读研究生免费（凭学生证）。4月23日举行表观遗传学习班，参加会议者可免费参加学习班，学习班单独注册200元。会议安排食宿，费用自理。联系人邱湘宁（18673123055）、龙海（18229743206）；Email：gmyzsmy2013@163.com。投稿截稿日期：2015年3月 10日，详情请关注中华医学会皮肤性病学分会网站（http://csd.cma.org.cn）以及国际会议网站（www.2015isea.com）。诚邀皮肤科同道踊跃参会。

2015年全国皮肤病理学术会议通知

2015年全国皮肤病理学术会议定于2015年5月28-31日在湖南省长沙市召开。本次会议由中华医学会皮肤性病学分会和中国医师协会皮肤科医师分会共同举办，由中南大学湘雅医院承办，参加会议者将授予国家继续医学教育学分。我们诚挚邀请全国皮肤科同道前来参加会议，共同推进我国皮肤病理学的发展。本次会议将邀请国际知名皮肤病理学专家进行专题讲座并参加本次会议读片讨论。本次会议将面向全国皮肤病理学组各委员单位征集疑难讨论病例，请各学组委员单位提供1～2个疑难病例，从中筛选高质量病例进行充分讨论。要求每个病例提供2张高质量HE染色切片（质量不佳的切片不予接受），诊断不明的病例请务必在会议召开之前完善免疫组化染色及相关实验室检查。HE染色切片邮寄到以下地址：陕西省西安市长乐西路15号，第四军医大学西京皮肤医院皮肤病理室刘兆红收，邮编710032，电话：02984775406-8205，13571498776。由于需提前筛选和刻录光盘，接收切片截止日期为2015年3月15日。征集病例联系方式：长沙中南大学湘雅医院皮肤科陈明亮，短信13875868939，Email：chenmingliang65@aliyun.com；西安第四军医大学西京医院皮肤科王雷，短信 13991315632，Email wangleidermatology@qq.com。参会报名方式：长沙中南大学湘雅医院皮肤科赵嘉虹（短信15580949490）、黄莹雪（短信18627556448），邮箱 xyyypfk@163.com。

2015年全国皮肤外科、抗衰老及美容学习班通知

为提高皮肤美容及皮肤老化治疗水平，由中国中西医结合学会皮肤性病学专业委员会、中国整形美容协会抗衰老分会主办，重庆市中医院暨重庆市第一人民医院承办的全国皮肤外科、抗衰老及美容学习班，定于2015年5月15-17日在重庆市举办。届时将邀请国内知名专家赵启明教授、刁庆春教授、方方教授等就皮肤美容外科的基础及临床进行系统讲座。学习内容涉及皮肤肿瘤、瘢痕与瘢痕疙瘩、皮肤老化、注射微美容、激光、光动力技术的应用等。学习结束经考核合格后，颁发中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会、中国整形美容协会抗衰老分会皮肤外科、抗衰老及美容学习班结业证书，并授予国家级I类继续医学教育学分。学习班联系人：蒲杨 13996088144，Email：1354468542@qq.com，汪蓉 13883103189，Email：gyz917@126.com。

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.02.022

100730北京医院皮肤科

常建民，Email：changjm0417@126.com

2014-05-07）

（本文编辑：颜艳）