早期糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸的表达及其临床意义

王燕南通大学附属医院分院内分泌科，江苏南通 226001

早期糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、
纤维蛋白原、同型半胱氨酸的表达及其临床意义

王燕
南通大学附属医院分院内分泌科，江苏南通 226001

目的探讨早期2型糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平的改变及其临床意义。方法选取2型糖尿病患者97例，按尿白蛋白排泄率分为两组：正常蛋白尿组、早期糖尿病肾病组，同时选择40名健康体检者作为对照组，对尿白蛋白排泄率、D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平进行组间比较，并对尿白蛋白排泄率与D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸进行直线相关分析。结果各组D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平差异有统计学意义（P＜0.05），早期糖尿病肾病组D-二聚体[（0.23±0.08）mg/L]、纤维蛋白原[（3.37±0.70）g/L]、同型半胱氨酸[（15.68±2.51）μmol/L]高于正常蛋白尿组[（0.19±0.07）mg/L、（2.71±0.71）g/L、（14.41±2.561）μmol/L]（P＜0.05）。正常蛋白尿组与早期糖尿病肾病组D-二聚体+纤维蛋白原+同型半胱氨酸联合检测阳性率（37.5%、71.4%）明显高于单个阳性率（D-二聚体10.4%、20.4%，纤维蛋白原14.6%、24.5%，同型半胱氨酸29.2%、51.0%）（P＜0.01或P＜0.05）。D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸与尿白蛋白排泄率成正相关（r=0.819、0.851、0.718，均P＜0.01）。 结论糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸较正常人群升高，并随着肾病的加重成上升趋势，联合检测血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平有助于早期发现糖尿病肾脏损害，从而尽早采取有效干预措施，防止糖尿病肾病的进展。

糖尿病肾病；D-二聚体；纤维蛋白原；同型半胱氨酸

在2013年联合国糖尿病日时，国际糖尿病联盟报道全世界有3.71亿糖尿病患者，而中国有接近1亿，中国糖尿病患者数是世界糖尿病患者数的1/4，目前糖尿病已经逐渐从一个老年人疾病逆转为年轻人高发的疾病，糖尿病病死率已居肿瘤、心血管疾病之后的第3位，80%死于糖尿病并发症。糖尿病肾病是2型糖尿病患者最常见的微血管并发症，同时也是心血管病变的危险因素之一，在所有糖尿病患者中的发生率约为35%，在终末期肾衰竭超过30%。该病起病较为隐匿，早期对肾损伤进展缓慢，可无明显的临床症状，微量白蛋白尿的出现提示糖尿病肾损害进展至大量蛋白尿期，是临床干预的重要指标，通常一旦出现持续性蛋白尿，肾功能呈进行性恶化。早期诊断糖尿病肾病，给予及时有效的治疗对改善2型糖尿病患者的生活质量及预后具有重要意义。本研究通过联合测定2型糖尿病患者血D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平旨在早期发现糖尿病微血管病变，及早采取临床干预措施，防止糖尿病肾病的发生及进展。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年6月～2014年2月在南通大学附属医院分院（以下简称“我院”）住院的2型糖尿病患者97例，均按1999年世界卫生组织（WHO）2型糖尿病诊断标准确诊，排除：1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病以及妊娠期糖尿病；感染等急性并发症；严重心脑血管疾病；肝肾功能、甲状腺功能异常；近3个月未用B族维生素及叶酸。按尿微量白蛋白排泄率分为两组。正常蛋白尿组（尿白蛋白排泄率＜20 μg/min）48例，男26例，女22例；年龄36～73岁，平均（58.92±8.82）岁。早期糖尿病肾病组（尿白蛋白排泄率20～200 μg/min）49例，男28例，女21例；年龄35～73岁，平均（59.02± 9.21）岁。同时选择同期我院健康体检者40名作为对照组，其中男19名，女21名；年龄37～70岁，平均（58.13± 9.43）岁。各组间性别、年龄等一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过，所有研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 标本收集及检测方法

采集所有受试者清晨空腹12 h静脉血，摇匀后测定各项指标。同时收集病例组24 h尿液做微量白蛋白测定。生化指标及糖化血红蛋白 （HbA1c）采用Olympus Au-640全自动生化分析仪及波音特生物科技有限公司HbA1c免疫散射比浊法检测试剂盒。24 h尿微量白蛋白用美国德普公司化学发光仪IMMULITE测定。D-二聚体采用免疫散射法，使用Axisshield Poc AS公司生产的NycoCard READERⅡ特种蛋白金标检测仪及其配套的免疫散射色谱法检测试剂。纤维蛋白原采用凝固法，使用Sysmex AC-500全自动免疫分析仪及配套原装进口试剂盒。同型半胱氨酸采用荧光法，使用OP-162微量荧光检测仪及配套同型半胱氨酸荧光法定量测定试剂。阳性判断按照说明书的参考范围：纤维蛋白原＞4 g/L、D-二聚体＞0.3 mg/L、同型半胱氨酸＞15 μmol/L。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，样本间计量资料采用F检验或t检验，计数资料采用χ2检验，相关性采用直线回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组病程及生化指标比较

本研究共有97例患者纳入临床试验。正常蛋白尿组与糖尿病肾病组病程差异有统计学意义（P＜0.05）。各组血压差异无统计学意义（P＞0.05）。正常蛋白尿组、早期糖尿病肾病组三酰甘油、胆固醇、血肌酐与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表1。

2.2 各组D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平比较

三组D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平差异有统计学意义（P＜0.05），早期糖尿病肾病组D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平高于正常蛋白尿组（P＜0.05）。见表2。

2.3 糖尿病各组D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸检测阳性率及联合检测阳性率比较

糖尿病各组D-二聚体+纤维蛋白原+同型半胱氨酸三项指标联合检测的阳性率均明显高于单个检测阳性率（P＜0.01或P＜0.05）。见表3。

2.4 血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸与尿白蛋白排泄率的相关性分析

D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸与尿白蛋白排泄率成正相关（r=0.819、0.851、0.718，P＜0.01）。见表4。

3 讨论

根据世界卫生组织最新预测，我国2005～2015年用于糖尿病防治的费用在5500亿左右，其中有80%用于糖尿病各种并发症的治疗[1]。如何改善糖尿病患者的预后，提高患者生活质量，延长生命，重点就在于对其慢性并发症的早期防控。糖尿病肾病是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，糖尿病肾病的发病机制涉及高糖导致的代谢紊乱等多个方面，但单纯进行血糖控制并不能够完全阻止其病理学的进展和临床的发展，现血栓和凝血功能的异常学说已经成为糖尿病肾病发生发展的重要病理生理机制之一。

近年研究结果提示，2型糖尿病患者由于一系列代谢紊乱，使机体凝血和纤溶系统失衡，继而使血管内皮损伤，血栓或广泛的微血栓形成，在此基础上又可发生凝血和纤溶改变，纤溶系统激活又促进了微血管病变的发展[2]。在糖尿病肾病中，肾脏的微血管病变早期是滤过膜上电荷丢失，孔径大小和选择功能的破坏，血管通透性增加，肾小球细胞外基质堆积，继而系膜体积增大，毛细血管的表面积减少，肾小球栓塞、纤维化和滤过能力下降，最终发展至肾功能衰竭。鉴于高凝状态在糖尿病肾病发病机制中所起的关键作用，在病程早期即已启动，提示反映凝血纤溶紊乱的相关指标可以作为糖尿病肾病早期预测因子和反映肾损害的指标。

本组资料中，早期糖尿病肾病组与正常蛋白尿组比较，糖尿病病程存在显著差异（P＜0.05），这与流行病学调查结果相一致，随着糖尿病病程的延长，糖尿病肾病患病率明显增加[3]。

本研究中，D-二聚体在正常蛋白尿组、早期糖尿病肾病组和对照组两两比较中具有统计学差异，正常蛋白尿组的血浆D-二聚体的变化明显高于对照组，而早期糖尿病肾病组又高于正常蛋白尿组，且血浆D-二聚体水平与尿白蛋白排泄率之间为显著正相关，提示糖尿病患者体内存在高凝状态，并随着糖尿病肾病的出现及发展而进一步加重。交联的纤维蛋白在纤溶酶作用下产生D-二聚体，它是纤维蛋白特异性的最小片段的降解产物，是末端连接较为稳定的结构，纤溶以后其本身不再被降解，在纤维蛋白降解早期即可被检测出来，是特异性反映体内高凝状态及继发性纤溶亢进的标志物之一，可作为体内存在高凝状态及血栓形成的重要分子标志物[4]。D-二聚体不但是凝血和纤溶功能紊乱的结果，而且其本身对血管内皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞的功能也有一定影响，增高的D-二聚体不仅可促进血小板黏附、聚集直接损伤血管内皮细胞，还可在肾脏毛细血管壁沉积形成微结晶，致使肾脏微血管狭窄甚至闭塞，D-二聚体水平在一定程度上反映了肾脏损伤情况，提示D-二聚体可作为预测糖尿病肾病发生风险、辅助早期诊断糖尿病肾病的一项指标。

本研究发现，2型糖尿病患者血浆纤维蛋白原的水平明显高于对照组，并随着尿白蛋白排泄率的增加而进一步升高。纤维蛋白原是一种由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，在凝血酶作用下切除纤维蛋白原中的血纤肽A和B而生成的单体蛋白质。纤维蛋白原可引起血管内皮细胞的损伤，释放出各种血管活性物质，导致凝血功能的紊乱。其增高同样证实糖尿病患者体内存在高凝状态，且与疾病严重程度成正相关[5]。纤维蛋白本身是一种可溶性血浆糖蛋白，除参与凝血外，其升高也可导致血液黏滞性增加，血液流速减慢，易于形成血栓，而纤维蛋白溶酶对糖化后的纤维蛋白分解的能力下降，加上红细胞变形能力下降，血小板易于聚集黏着，进而使毛细血管管腔狭小，甚至闭塞，从而组织缺氧。另有研究表明[6]，糖尿病是一种低度炎症性疾病，纤维蛋白原也是一种炎症标志物，它反映炎症过程的出现要优于C反应蛋白，作为急性时相反应蛋白，其增高预示着血管壁有炎症现象，可加速肾小球病变。本研究中纤维蛋白原水平在早期糖尿病肾病组明显高于正常蛋白尿组，差异有统计学意义，高凝状态在早期糖尿病肾病组加重，且随尿白蛋白排泄率增加而更加明显，提示检测血浆纤维蛋白原对诊断早期糖尿病肾病具有一定的价值，且纤维蛋白原水平越高，肾损害风险越大。

本组资料显示，早期糖尿病肾病组同型半胱氨酸水平＞正常蛋白尿组＞对照组，早期糖尿病肾病组血浆同型半胱氨酸与正常蛋白尿组比较具有显著差异，且与尿白蛋白排泄率成正相关，提示同型半胱氨酸与糖尿病肾病关系密切，随糖尿病肾损害加重而水平进一步升高，对协助糖尿病肾病的早期诊断有重要的意义。同型半胱氨酸是半胱氨酸和蛋氨酸代谢的一个中间产物，是一种含巯基的非必需氨基酸，目前研究发现胰岛素对同型半胱氨酸有着重要的调节作用，2型糖尿病患者同型半胱氨酸水平明显升高，高同型半胱氨酸可直接造成肾脏血管内皮细胞和系膜细胞损伤以及血管功能出现异常[7]，高同型半胱氨酸还可引起内皮细胞衰老，导致氧化应激，自由基产生增多，一氧化氮表达活性降低，血管性血友病因子等细胞因子分泌增多，诱发凝血酶生成及血小板的黏附聚集，从而引起血液凝血和纤溶功能紊乱[8]，促进血栓的形成，是血管损害的敏感指标[9]，也是糖尿病肾病的独立危险因素和早期预测指标。

本研究联合检测D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸水平，其阳性率明显高于单项检测，提高了糖尿病早期肾损害的检出率。类似联合检测也有相应报道，但其联合的指标不一。李春仙等[10]报道，联合检测D-二聚体、纤维蛋白原及C反应蛋白，其肾病阳性检测率为73%，也有报道联合纤维蛋白原及C反应蛋白阳性检测率达77%[11]。本组资料联合阳性检测率达到71.4%，与以上联合检测指标具有相近的阳性检测率。但作为炎症反应因子的C反应蛋白受影响的因素要多于同型半胱氨酸，故有可能检测同型半胱氨酸具有更高的稳定性，期待相关研究进一步深入探索[12]。同时通过联合检测同型半胱氨酸，可以提示临床针对高半胱氨酸血症患者进行干预，从另一病理途径延缓肾脏损害的发生。

总之，动态观察D-二聚体、纤维蛋白原及同型半胱氨酸水平变化并进行联合检测，可能对糖尿病肾病的发生、发展和预后有重要的预测和诊断价值，根据测定结果，提示从高凝状态及高半胱氨酸血症对肾脏损伤的机制入手，及早采取有效的针对性措施，阻断凝血功能紊乱带来的恶性循环，进而防止糖尿病肾脏病的发生和进展[13-17]，对降低糖尿病肾病患者的发病率、致残率和病死率有重要的临床意义，也给临床治疗带来新的思路。

[1]Lehmann R，Schleiher ED.Moleclar mechanism of diabetic nephropathy[J].Clin Chim Acta，2000，297（1）：135-136.

[2]马静，刘辰庚.2型糖尿病血浆纤维蛋白原、血小板参数及高敏CRP与微血管病变的关系[J].四川医学，2012，33（3）：530-531.

[3]陆胜，季雄娟.Ⅱ型糖尿病患者血浆纤维蛋白原及D-二聚体检测的临床应用[J].检验医学与临床，2013，10（20）：2729-2730.

[4]黎涛.糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、纤维蛋白原与2型糖尿病患者微血管病变的相关性[J].海南医学，2012，23（24）：91-92.

[5]徐仁根.糖尿病肾病早期诊断中尿微量蛋白和Ⅳ型胶原检测的应用研究[J].中国医药导刊，2012，14（12）：2147-2148.

[6]肖迎春，徐祖龙.糖尿病肾脏病患者D二聚体、纤维蛋白原和C反应蛋白的变化及其临床意义[J].临床肾脏病杂志，2011，11（11）：508-509.

[7]Giordano M，Lucidi P.Effects of dietary protein restriction on albumin and fibrinogen synthesis in macroalbuminuric type 2 diabetic patients[J].Diabetologia，2008，58（1）：21-28.

[8]Streja D，Cresseya P.Associations between inflammatory markers，traditional risk factors，and complications in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Journal of Diabetes and Its Complications，2003，17：120-127.

[9]张晨.血清同型半胱氨酸、胱抑素C在糖尿病肾病早期诊断中的作用分析[J].中国现代医生，2013，51（22）：137-138.

[10]李春仙，史训忠.2型糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、C反应蛋白水平的究[J].检验医学，2012，25（2）：107-109.

[11]吴开明.2型糖尿病肾病患者同型半胱氨酸及C反应蛋白联合检测的临床意义[J].实验与检验医学，2013，31（4）：362-263.

[12]陆雷群，马晓英，陈玲.胱抑素C和同型半胱氨酸与糖尿病肾病的相关性研究[J].临床内科杂志，2013，30（4）：256-257.

[13]李莉加.D-二聚体检测对糖尿病的临床意义探析[J].中外医疗，2008，32：35.

[14]陈锁胜，刘子永，严建伟，等.厄贝沙坦联合阿托伐他汀对早期糖尿病肾病患者血清炎症因子的影响[J].现代医院，2014，14（1）：26-28.

[15]沈慕群，韦艳玲，秦测，等.瑞格列奈联合厄贝沙坦治疗2型糖尿病肾病的临床观察[J].现代医院，2013，13（8）：52-53.

[16]李俊如，黄静.血清视黄醇结合蛋白（RBPs）和尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）在糖尿病肾病诊断中的价值[J].成都医学院学报，2013，8（6）：706-708.

[17]刘可魂，赵连利，安国瑞，等.HbA1c与FPG联合筛查诊断糖尿病的应用价值[J].成都医学院学报，2014，9（3）：349-352.

Expression and clinical significance of D-dimer,fibrinogen and homocysteine in patients with type 2 diabetes mellitus

WANG Yan
Department of Endocrinology Medicine,the Branch Hospital of Affiliated Hospital of Nantong University,Jiangsu Province,Nantong 226001,China

ObjectiveTo study the changes and clinical application value of plasma D-dimer(DD),fibrinogen(FIB) and homocysteine (Hcy)levels in patients with early type 2 diabetic nephropathy (DN).Methods Totally 97 patients with type 2 diabetes and 40 healthy controls were enrolled.According to urinary albumin excretion rate (UAER),all patients were divided into two groups:normal albuminuria group and early diabetic nephropathy group.Levels of UAER, DD,FIB and Hcy of investigate individuals were compared among the groups and the correlation of UARE with other there items was analyzed.Results The levels of plasma DD,FIB,Hcy in all groups had statistically significant differences(P＜0.05).The levels of DD[(0.23±0.08)mg/L],FIB[(3.37±0.70)g/L],Hcy[(15.68±2.51)μmol/L]in early diabetic nephropathy group were higher than those of normal albuminuria group [(0.19±0.07)mg/L,(2.71±0.71)g/L, (14.41±2.56)μmol/L](P＜0.05).The positive rate(37.5%,71.4%)of combined detection of DD+FIB+Hcy in normal albuminuria group and early diabetic nephropathy group was significantly higher than that of single positive rate(DD 10.4%,20.4%;FIB 14.6%,24.5%;Hcy 29.2%,51.0%)(P＜0.01 vs P＜0.05).The DD,FIB,Hcy and urinary albumin excretion rate was positively correlated (r=0.819,0.851,0.718,all P＜0.01).Conclusion The simultaneous determination of plasma DD,FIB and Hcy is significant in the early diagnosis and development of the diabetic nephropathy, combined test of DD,FIB and Hcy levels may contribute to improve the detection rate of early diabetic nephropathy damage so as to take effective measures to prevent the progress of diabetic nephropathy.

Diabetic nephropathy;D-dimer;Fibrinogen;Homocysteine

R587；R692.3

A

1673-7210（2015）03（c）-0081-04

2014-11-26本文编辑：张瑜杰）