阿托伐他汀钙片与左旋氨氯地平片联用致幻视1例

谢柏梅，黄黎明，张彦海

(中国人民解放军第451医院，陕西 西安 710054)

患者，男，90岁，体重75 kg，既往无糖尿病、冠心病。有高血压病史45年余，近2年口服“左旋氨氯地平片(施慧达药业集团吉林有限公司，批号为 140214 －2，2.5mg，每日 1 次)”，血压控制在130～140/70～80 mmHg。患颈椎病数年，反复头晕、头昏。发现腹主动脉瘤5年，无明显不适症状。有前列腺增生病史数10年，近年服用非那雄胺片(5mg，每日1次)，排尿尚可。头颅CT发现“脑梗死”数年。对“磺胺药”过敏，否认食物过敏史。2014年4月14日开始服用“阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，批号为140204，20mg，每日1次)，曲美他嗪胶囊(北京嘉林药业股份有限公司，批号为 130902，20mg，每日 3 次)”。经问询，患者之前未使用过阿托伐他汀和曲美他嗪。5月12日因“咳嗽、咯痰5天，加重伴发热3小时”入院。患者及家属述12日下午曾出现一过性幻视，当时测体温37.0℃，自以为是发烧所致而并未在意。此后体温最高39.0℃，在单位卫生所肌肉注射安痛定1支后出汗，体温渐下降。入院体格检查示体温36.6℃，脉搏82次/分，呼吸16次/分，血压150/80 mmHg;神志清楚，对答切题，言语正常;口唇无紫绀，咽部暗红;双肺呼吸音粗，左下肺可闻及中量细湿罗音;心率82次/分，律不齐，每分钟可闻及5～6次早搏，心音有力;腹部无压痛、反跳痛，左中腹可扪及乒乓球大肿块，随血管搏动，表面光滑，轻压痛;双下肢无水肿;神经系统查体未见阳性体征。入院后查血尿粪常规、电解质、肝肾功、空腹血糖、甲功八项均正常;胸部X线摄片示两肺纹理增多，主动脉硬化;心电图示窦性心律，频发房性早搏。入院诊断为急性气管－支气管炎;高血压病3级(极高危);颈椎病;腹主动脉瘤;前列腺增生;腔隙性脑梗死。入院后继续口服左旋氨氯地平片(2.5mg，每日1次)、非那雄胺片(商品名保列治，5mg，每日1次)、阿托伐他汀钙片(20mg，每日1次)、曲美他嗪胶囊(20mg，每日3次)，同时静脉滴注头孢替安(2 g，每日2次)、舒血宁(16mL，每日1次)。入院后未再出现发热，咳嗽、咯痰渐减轻。5月15日下午，开始出现间断幻视，呈逐渐加重趋势并伴夜间失眠，无明显幻听，无头痛、头晕，无四肢乏力，饮食、大小便正常。查血压130/70mmHg，神清，记忆力、定向力正常，应答切题;双肺呼吸音粗，左下肺可闻及少量细湿罗音;心率72次/分，律齐;腹部查体同前;神经系统查体未见阳性定位体征。患者家属述1个月前开始服用“阿托伐他汀片”“曲美他嗪胶囊”，5月16日停用这两种药物，并睡前临时口服安定片(5mg)。此后幻视症状逐日减轻，睡眠好。5月19日呼吸道症状基本缓解，停用头孢替安。次日患者诉幻视症状完全消失。

讨论:该患者服用阿托伐他汀钙片和曲美他嗪胶囊约1个月后出现幻视并进行性加重，停用后明显好转至痊愈。经检索文献，尚未见曲美他嗪致神经系统不良反应的报道，但有阿托伐他汀致感觉异常、头晕、入睡困难和眩晕等报道[1－2]。提示阿托伐他汀可能作用于患者神经系统，对认知功能有可逆性影响[3]。阿托伐他汀钙片、左旋氨氯地平片与曲美他嗪联用在临床甚为普遍，且未见有不良反应的报道。依据国家对药品不良反应关联性判断的标准，引起该患者幻视的第一怀疑药品为阿托伐他汀钙片，合并用药左旋氨氯地平片与曲美他嗪胶囊。阿托伐他汀属肝脏羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG－CoA)抑制剂，可有效调节血脂，近年来还发现其具有许多非调脂作用，如改善血管内皮功能、抗血栓、提高动脉粥样硬化斑块的稳定性等作用[4]。其主要通过CYP4503A4酶代谢，不良反应多见横纹肌损害、肝损害、胃肠反应等[5]，引起幻视属罕见。该患者因诊断有高血压、腔隙性脑梗死等，为预防冠心病、脑卒中给予阿托伐他汀钙片，曲美他嗪胶囊用于改善心肌营养代谢、预防心绞痛发作，两种药均给予常规剂量，服药近1个月后开始出现幻视，未采取措施，入院后幻视加重，同时使用的药物包括左旋氨氯地平片(已服用3年)、头孢替安(抗感染)等，停用阿托伐他汀钙片和曲美他嗪胶囊后幻视逐渐减轻，左旋氨氯地平片和头孢替安继续使用。患者入院后出现幻视时，无头晕、头痛、呕吐等症状，血压、心率基本正常，应答切题，神经系统检查正常，可排除急性脑血管意外等。既往无糖尿病史，入院后化验血糖正常。尽管阿托伐他汀有轻度增加脑血管出血风险的报道[6]，但证据不足。

笔者认为，该患者出现幻视的原因可能有以下3个方面。一是药物作用引起，阿托伐他汀会引起神经系统不良反应[1－3]，但未见具体机制研究。视网膜中央动脉阻塞后视力下降，在视功能恢复过程中伴视野扩大时会出现幻视[7]，故不能排除患者用药后视网膜血供改变，引起幻视。二是药物间的相互作用，患者同时使用的药物还有左旋氨氯地平片、头孢替安、非那雄胺片等，检索文献和查阅资料，除左旋氨氯地平片外，未见阿托伐他汀和/或曲美他嗪与上述药物有明显的相互作用，或联用禁忌，但不排除多种药物合用时，药物间药代动力学和药效动力学的相互影响，造成阿托伐他汀血药浓度增加，从而引发不良反应。左旋氨氯地平片是CYP4503A4酶抑制剂，与阿托伐他汀联用可能会增加阿托伐他汀的血药浓度，增加不良反应的发生率[8]。三是自身疾病促发，患者无家族精神病史，平时也未见精神、神志异常表现，而患者高龄、高血压、感染、颈椎病等因素可能会造成脑供血异常。高龄患者因基础疾病较多、肝肾功能减退、合并用药等特点，发生药品不良反应的几率往往较高，而医护人员对药物常见的不良反应较重视和敏感，但往往忽略罕见或新的药品不良反应。阿托伐他汀常见的不良反应为肝损害、横纹肌损害、胃肠反应、过敏反应等，神经系统异常少见，不良反应发生时间因个体差异不一，大部分在用药后1～3个月出现，也有的发生在用药1周内。因此，用药前应详细评估患者整体情况，初始剂量不宜过大，用药后定期进行肝肾功能、血糖、电解质等监测;对治疗过程中出现的异常，应及时鉴别，正确处置;使用药物种类不宜过多，避免与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂、环孢素类、吉非罗齐、氨氯地平等合用。

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