卒中一级预防指南：美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明（第一部分）

2015-01-23译者许保磊马毳赵明磊吴昊黄维徐胜媛王婧冉李颖王力锋王力曹贵方毕齐

中国卒中杂志 2015年2期

译者：许保磊，马毳，赵明磊，吴昊，黄维，徐胜媛，王婧冉，李颖，王力锋，王力，曹贵方，毕齐

美国每年大约有7.95万卒中患者，其中约6.1万人是首次发病，因而共有680万年龄超过19岁的卒中幸存者。在美国，卒中被列为第4大死因。过去40年间全球高收入国家的卒中发病率下降了42%，但低中等收入国家的卒中发病率上升幅度超过100%。目前，低中等收入国家的卒中发病率超过了高收入国家。

卒中是导致功能障碍的主要原因。对于≥65岁的患者，卒中后6个月，26%的患者在日常生活中需要依赖他人，而46%的患者有认知功能障碍。卒中不仅改变了患者的生活，而且改变了其家人和其他看护者的生活。半数以上有卒中风险的患者认为，一次严重的卒中发作比死亡还要糟糕。尽管可以给予急性缺血性卒中患者再灌注治疗，但有效预防仍是减少卒中负担的最佳方法。一级预防尤其重要，原因在于＞76%的卒中是首次发生。幸运的是，预防卒中的机会非常多。一项纳入6000例患者的国际病例对照研究发现，10项潜在可变的危险因素与90%的卒中风险有关。如下面各节所详述，易患卒中者是能够被迅速甄别，并定向采取有效干预措施的。

本指南概括了已明确的和新发现的卒中危险因素方面的证据，并且更新了上一版美国心脏协会（American Heart Association，AHA）2011年出版的关于该主题的声明。经过调整，卒中预防的目标与AHA的公共健康运动——理想心血管健康，也称为“简单生活七项”——相符。与前一版一样，本指南提出了出血性卒中和缺血性卒中的预防措施。为了满足多数卒中预防研究方法设计的需要，在多数病例中使用了缺血性卒中作为一项临床事件的传统定义；当证据允许时，编者也采用以组织缺血性卒中来定义，即中枢神经系统组织梗死。

非常明确的是，男性与女性卒中危险因素不同，影响女性健康的特定危险因素很具体［例如，口服避孕药（oral contraceptive，OC）和激素替代疗法］。为了提高对这些重要问题的认识，并更为充分地说明卒中一级预防措施，AHA已发布了一份女性卒中预防指南。重点建议在该指南中也有概括，但没有完全重申。希望读者细读新版指南。

委员会主席委任各个相关领域有显著成就的学者来完成此次指南的撰写，并且获得AHA卒中委员会科学生命监督委员会和AHA原稿委员会的认证。为了能够找到可能的相关研究，经过对2位研究图书管理员的咨询，我们针对每个主题部分和数据运用不同的检索策略对PubMed、Ovid MEDLINE数据库、Ovid Cochrane数据库的系统评价和Ovid对照试验注册数据库进行了检索。同时，我们也对网络卒中中心/临床试验注册网和国际指南中心网进行了检索。这些被检索的试验研究必须是随机对照试验，系统评价，meta分析，或某些情况下采用队列研究，以人为受试对象，以英文为引言的形式在2009年1月～2012年10月2日或2012年12月6日期间发表。检索的主题词和关键词包括卒中，脑缺血发作、短暂，脑梗死，脑出血，局部缺血，脑血管疾病，另外，在每个主题部分选择相关的医学主题词和关键词。撰写组对在2011年最后一次综述发表到2012年10月期间的文献综述和同期发表的基于数据的指南、个人建议及专家共识进行了资料收集回顾，总结出存在的证据并指出差异，在合适的情况下，制定出推荐建议并且采用AHA的推荐强度结构和证据分级原则（表1～2）。所有的撰写组成员均对指南进行了评价并且审核了文件的最后版本。在AHA科学公告和协调委员会审议和审核之前，经过了卒中委员会主席和科学声明监督委员会的大量同行评审。由于每部分覆盖的性质不同，我们无法对每个推荐建议的影响重要性进行系统和统一的总结。但对于所有的治疗建议，必须考虑患者意愿。根据危险因素（直接增加疾病发生的可能或去除后能够减少疾病发生的可能）或风险标志物（能够增加疾病发生可能却又不是首次卒中发生的必要因素）改变的可能性，我们对这些进行分类。尽管这种划分有些主观性，但证据充分和可改变的风险因素被认为是具备完全流行病学证据的支持和改变后可降低风险的随机临床研究证据。两种证据均无则被认为是无充分证据或是不可改变的风险因素。

1 首次卒中风险的评估

对于医疗保健提供者和患者而言，能够评价个体的首次卒中风险可能是有益的。患者更倾向于知晓通过使用总体风险评估工具评估的个人风险，即使与常规的危险因素教育相比，对减少卒中风险的影响较小，对患者的信念或行为没有影响。正如在以下章节中所详细叙述，众多因素促成了个体的卒中风险。不同水平的证据支持了这些因素中某些因素与卒中有因果关系，可能还缺乏特异性或已经证实的治疗方法。尽管多数危险因素对卒中风险都有独立影响，但在预测总体风险或选择适当的风险干预方案时，必须考虑个体危险因素间可能存在的重要的相互作用。考虑多种危险因素影响的风险评价工具已用于社区卒中筛选计划，一些指南声明也可用它来选择卒中一级预防的某些治疗方法。这类风险评价工具的部分目标包括识别那些可能尚未察觉到具有卒中风险的高危个体，当存在一种以上危险因素时对风险进行评估，评估可跟踪的和通过适当干预可降低的个体风险，为选择治疗方法或临床试验分层而定量评估风险，指导进一步诊断性检查的合理应用。

高血压、糖尿病、近期吸烟、确诊的心血管病（cardiovascular disease，CVD）、心肌梗死（myocardial infarction，MI）、心绞痛或冠状动脉供血不足、充血性心力衰竭或间歇性跛行、心房颤动（atrial fibrillation，AF）和心电图（electrocardiography，ECG）显示左心室肥厚。另外改进包括一项测量颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness，IMT）；然而，这些改进在首次MI或卒中10年风险预测只有小的改进结果，不太可能成为具有重要临床意义的因素。FSP评分能够计算出与不同性别的10年累积卒中风险相对应的分值。已对最初的FSP进行了更新，以便说明降压药物治疗的使用情况以及新发AF患者的卒中风险和卒中或死亡风险。尽管FSP已被广泛应用，但尚未在不同年龄范围或弗雷明汉队列以外的其他人种/种族群体的个体中对FSP的效度进行过充分验证。在英国，FSP已用于少数民族而且发现不同群体的结果存在差异，但该量表预测转归的适用性尚未进行过适当验证。

表1 采用的建议分类和证据水平

表2 AHA/ASA建议对证据的类别与级别的定义

依据其他队列研究或不同的危险因素制定的可供替代的预测评分已经出现。其中之一保留了弗雷明汉协同队列的大部分内容，删除了吸烟及降压药物2项，增加了“行走15英尺时间”及血肌酐。另一评分来自一项曾患卒中和未患卒中的混合队列研究，评分将既往卒中病史、婚姻状况、血压、高密度脂蛋白胆固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-c）、是否残疾及抑郁评分作为分类变量。许多研究制定了用于AF患者的风险评估工具。研究人员也开发出适用于其他人群的风险评估工具。例如一项来自中国台湾的针对中国成年人的卒中风险预测评分，包括年龄、性别、收缩期血压、舒张期血压、卒中家族史、AF、糖尿病，该评分被认为与其他的卒中风险评分具有相同的判别能力甚至更优秀。然而，该评分尚未被独立验证。

来自AHA／美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）最新的卒中指南强调了将卒中和冠状动脉性心脏病同时作为风险评估工具结果的重要性，以利于一级预防的展开。AHA/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）的CV风险计算工具可以在网上找到（网址http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator）。1.2 首次卒中的风险评估：总结和差距理想的卒中风险评估工具应简明、应用范围广、易获取，且能够将不存在的多重危险因素的影响考虑在内。目前的评分工具均存在局限性。睡眠呼吸暂停等未被之前研究收录的新的卒中危险因素值得关注。应用风险评估工具时需谨慎，因为它们并未包含提高疾病风险的全部危险因素。不合理地使用风险评估工具或应用判别能力差的评估工具将造成不必要的干预，由此对患者产生危害。FSP评分或其他卒中风险评估量表的使用在提高一级预防效果中的作用尚未明确。新的研究需要致力于全面验证风险评估工具在不同年龄、性别、种族/民族中的应用，评估最近发现的危险因素能否增加现存评分工具的预测准确性，决定这些评估工具的应用能否改善卒中的一级预防。

首次卒中风险评估：建议

应用AHA/ACC提出的CV风险计算（http：//my.americanheart.org/cvriskcalculator）等风险评估工具评估卒中风险是合理的，因为这些量表可以识别出能够从治疗性干预中获益，而基于任何单一危险因素不需要治疗的人群。这些评估工具有助于临床医师及患者警惕可能的风险，但基于评估结果的治疗尚需更多地考虑患者全面的风险（Ⅱa类建议；B级证据）。

2 常见不可干预危险因素及风险评估

2.1 年龄年龄对心脑血管系统的累积效果及卒中危险因素逐渐恶化的性质长时间、持续增加着缺血性卒中和脑出血发病风险。来自欧洲8个国家的数据分析显示年龄增长1岁，致命及非致命性卒中的风险总和男性增长9%，女性增长10%。＜45岁与＞90岁两组人群比较脑出血的发病率随年龄增长升高，同时1980-2006年脑出血的发病率并未升高。对年轻个体卒中风险的研究出现了令人担忧的趋势。在辛辛那提的北肯塔基州，脑出血的平均发病年龄从1993-1994年的71.2岁下降到2005年的69.2岁，这主要归因于20～54岁卒中患者占全部卒中患者人数比例的提高。美国住院患者抽样显示1998-2004年期间25～34岁和35～44岁两个年龄段因卒中住院的比例均升高。青年阶段发病有可能引起更多的终身残疾。弗雷明汉心脏研究估计中年人的卒中终身风险为1/6甚至更高。

综上所述，明人对元曲文学成就的承袭与标举，是一个动态的历时演化过程，“尊元”理念在曲学层面的反映与表现，具有明显的流变特征：上溯至元朝时期，曲家既已开始对元曲成就进行自我推尊；明初时期在继续肯定和标举元曲艺术成就的同时，也承袭了元人理念中的北曲——正音的定位、杂剧——风教的关联、文人——雅正的文化想象等多个构成因素，并呈现出粗略、概观式的元曲尊奉面貌；到嘉靖、万历时期，明人“尊元”理念未固守明初以来的思维套路和讨论格局，而是随着对戏曲文体认识的加深，呈现出向细致化、典型化的趋向，并使嘉、万曲学呈现出明显的理性化理论构式。

2.2 低出生体重低出生体重人群与其成年后卒中风险呈一定相关性。英格兰和威尔士的成年人中，低出生体重人群的卒中死亡率明显高于普通人群。这些低出生体重婴儿的母亲普遍体质差、营养不良，整体健康状况不佳，对婴儿十分不利。一项来自南卡罗来纳州的类似研究：将年龄＜50岁的卒中医疗补助受益者与＜50岁的所有医疗受益者作比较，发现在出生体重＜2500 g的人群中卒中的概率超过那些出生体重为4000 g人群2倍（卒中发生的概率与体重呈显著的线性趋势）。一项来自美国的具有全国代表性的纵向研究发现：与正常出生体重人群相比，低出生体重人群在50岁时患卒中、MI或心脏疾病风险的比值比（odds ratio，OR）为2.16（P＜0.01）。出生体重的差异可能反映了出生地的差异，而地理差异与卒中死亡率也有一定相关性。出生体重与卒中风险的因果关系，仍有待进一步证实。

2.3 民族/种族流行病学研究发现卒中风险存在民族和种族差异。与白种人相比，黑种人、西班牙裔或者拉丁裔美国人具有更高的卒中发病率和死亡率。与同龄白种人相比，中青年黑种人患蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）及颅内出血的风险尤其显著。在社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究中显示，在所有类型的卒中中，黑种人的发病率较白种人高38%［95%可信区间（confidence interval，CI）1.01～1.89］。美洲印第安人卒中年发病率为679/10万，高于非西班牙裔白种人的发病率。目前还不清楚种族差异是与遗传、环境还是与两者均有相关性。黑种人卒中较高发病率和死亡率的原因可能与高血压前期、高血压、肥胖以及糖尿病的发病率较高相关。这些卒中危险因素的高发病率或许不能完全解释如此过高的发病风险。一些研究表明，种族/民族的差异可能是一些社会因素包括街区特色、地域、语言、医疗覆盖情况及宗教信仰覆盖率综合因素导致的。

2.4 遗传因素一项队列研究荟萃分析表明，有卒中家族史群体卒中的风险约增加30%（OR 1.3；95%CI 1.2～1.5；P＜0.00001）。弗雷明汉研究表明，65岁前患卒中的群体，其子代患卒中的风险增加3倍。同卵双胞胎较异卵双胎患卒中的概率高1.65倍。卒中遗传（估算在不同年龄、性别和卒中亚型中）是不尽相同的。年轻的卒中患者其一级亲属中更可能有人患有卒中。这种情况在女性中多见。全基因组学单核苷酸基因多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）分析数据显示心源性栓塞与大血管病具有相似的遗传力，分别是32.6%和40.3%，但小血管病相对较低，为16.1%。而这些估算，不考虑罕见变异的潜在作用。

对卒中风险的遗传影响，要考虑到个人危险因素的基础影响，常见卒中类型的遗传，以及少见或罕见的家族遗传卒中。在下面很多章节中都有阐述，一些已知的或者新出现的危险因素如高血压，糖尿病，高脂血症都包含遗传、环境或个人行为方式的因素。全基因组关联研究已经证实了这些风险因素的常见遗传变异。开始出现评估卒中危险因素的等位基因累计影响的研究，也就是由所谓的遗传风险评分来衡量。例如，欧洲血统的一项调查研究，试验组1025例，对照组1247例，血压升高的风险等位基因对血压的影响有限，但显著增加颅内出血风险（OR 1.11；95%CI 1.02～1.21；P=0.01）。遗传风险评分为临床上提供有用信息是否超过了临床危险因素评估仍不明确。可以说，遗传风险评估仍然是很有限的，因为目前仅仅确定了为数不多的几个影响卒中危险因素或增加卒中易感性的位点。

最常见的9号染色体上与肿瘤抑制基因CDKN2A和CDKN2B相邻的9p21突变体，最初发现其与心肌梗死相关，随后也被发现与大动脉性缺血性卒中相关。分别与心脏发育相关的基因（PITX2和ZFHX3）相邻的4q25和16q22常见突变体，最初发现与AF相关，随后被发现与缺血性卒中，尤其是心源性卒中相关。尽管有市售的测试9p21、4q25和16q22风险基因位点的试剂，还没有研究证明预防性改变基因型的治疗会改善患者的疗效。

全基因组关联研究已明确与卒中相关的变异点。纳入前瞻性队列研的全基因组关联研究的meta分析发现与缺血性卒中相关的位点在NINJ2基因附近的12p13，但是在大样本的病例队列研究中未有相似发现。这种不一致可能是由于该位点可能与卒中死亡率相关，这种罕见变异的协同作用导致在随后的其他研究中不能出现相似的结果或产生假阳性结果。最近的一篇纳入大样本病例队列研究的meta分析确定了新的与卒中亚型相关的基因，提示不同卒中亚型有不同的危险因素和病理机制。位于HDAC9基因附近的6p21.175和7q2（编码蛋白参与组蛋去乙酰化）与欧洲裔患者的大血管卒中相关。编码蛋白激酶的PRKCH基因的变异与小血管卒中相关。目前明确的基因变异仅是卒中风险的很小一部分，它们的预测价值可能很低。

通过基因检测提供个体化医疗很有可能改善一级预防药物治疗的安全性。如细胞色素P450 2C9（CYP2C9）、维生素K氧化还原酶1（VKORC1）的基因变异及罕见错义突变的因子Ⅸ肽均会影响患者对维生素K拮抗剂的敏感性。这导致对检测各种基因型制剂的测试章程。对455例患者给予华法林治疗，为期12周的随机试验显示根据基因型给予指导治疗与标准剂量治疗患者相比INT治疗时间窗明显延长（67.4% vs 60.3%，P=0.91）。纳入1015接受华法林治疗，为期4周的随机试验则发现INR治疗时间窗无显著差异。纳入548例接受醋硝香豆素或phencoumon治疗，为期12周的随机试验发现INR治疗时间窗差异无显著性（61.6% vs 60.2%，P=0.52）。

一项全基因组关联研究，在服用80 mg辛伐他汀的患者中明确常见变异的SLCO1B1与肌病相关，这提示在考虑接受辛伐他汀治疗的患者中进行该基因筛查很有用，尽管目前尚缺少相关随机研究证实该筛查的临床及成分获益。

一些单基因遗传病与卒中相关。尽管罕见，但是这些单基因对每个患者的影响很大，因为携带基因突变的患者很可能发生卒中或其他临床疾病。因此明确这些遗传疾病相关的潜在基因对患者的诊断、咨询及管理非常重要。除镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）（见下文）外，其他针对基因的治疗都显示不能减少卒中发生。常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病表现为皮层下梗死、痴呆、偏头痛及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）很容易发现的白质病变。常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮层下梗死和脑白质病是由于NOTCH3基因的一系列突变所致。检测NOTCH3基因突变是可行的。脑白质营养不良现相关视网膜病变时由于TREX1基因突变所致，其编码产物为DNA核酸外切酶，参与DNA氧化损伤。COL4A1基因突变可导致白质病变和微出血，变现为缺血性或出血性卒中，或称为遗传性血管病、肾病、动脉瘤和肌肉痉挛综合征。

Fabry病是一种罕见的遗传性疾病，也可以发生卒中，由溶酶体α半乳糖苷酶缺乏所致，该酶缺乏可导致神经酰胺三己糖苷酶聚集，主要沉积在脑和其他器官的小血管，尽管有报道较大血管也有累及。酶替代治疗可以改善脑血管的功能。两项前瞻性随机研究使用人重组α半乳糖苷酶A治疗，结果发现小血管部位的沉积减少，且血浆中的神经酰胺三己糖苷酶也有减少。这些研究随访时间很短，没有发现卒中发生率的减少。半乳糖苷酶α和半乳糖苷酶β给予相同剂量0.2 mg/kg在减少左心室质量方面具有相似的短期效应。

很多凝血疾病为常染色体显性遗传性疾病。这些疾病，包括蛋白C和S的缺乏，V因子的Leiden突变和各种其他的因子缺乏，可以导致脑静脉血栓的风险增加。正如以下讨论的，部分这类疾病与动脉事件间没有很强的相关性。一些明显的获得性凝血疾病如出现了狼疮抗凝物及抗心磷脂抗体约10%患者可以具有家族聚集性。各种凝血因子遗传性（如Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅢ）疾病为常染色体隐性遗传，可以导致婴儿期和儿童期脑出血。动脉夹层、moyamoya综合征和纤维肌性发育不良在10%～20%的病例中出现家族遗传。

颅内动脉瘤是一些具有孟德尔遗传特点的疾病，包括常染色体显性多囊肾疾病和埃莱尔-当洛Ⅳ型综合征（又称血管型Ehlers-Danlos）。颅内动脉瘤发生在约8%的常染色体显性遗传性多囊肾疾病和7%颈纤维肌发育不良。埃莱尔-当洛Ⅳ与椎动脉、颈动脉夹层，颈动脉海绵窦瘘和颅内动脉瘤有关。

KRIT1，malcavernin（海绵状血管畸形蛋白）和PDCD10基因的失功能突变，导致脑海绵状畸形综合征分别为CCM1、CCM2、CCM3。淀粉样前蛋白基因、胱抑素C、凝溶胶蛋白和BRI2可以导致遗传性脑淀粉样变综合征。

遗传因子：总结和差距

35%的缺血性卒中患者的病因不清楚。尽管有希望通过脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）序列的信息，其他的“组学”（如，转录物组学、表观基因组学），以及临床信息来完善卒中病因，但还没有证实对指导防范治疗有效。遗传因子可以作为潜在的纠正因素仍有争议，但目前绝大多数情况下无特异的基因治疗，遗传因子仍属于非纠正因素。但应该知道一些卒中病因是可以治疗的，如Fabry病和SCD。

遗传因子：建议

（1）获取家族信息可以有效评定患者是否具有增加卒中的危险因素（Ⅱa类建议；A级证据）。

（2）对于具有罕见卒中遗传因素的患者需要考虑遗传咨询（Ⅱb类建议；C级证据）。

（3）可以考虑使用酶替代疗法治疗Fabry病，但是目前没有提示该疗法能减少风险，有效性尚不清楚（Ⅱb类建议；C级证据）。

（4）对两个及以上一级亲属出现SAH或颅内动脉瘤的患者，使用非创伤性筛查未破裂颅内动脉瘤可能是合理的（Ⅱb类建议；C级证据）。

（5）对于常染色体显性遗传性多囊肾疾病和大于等于一个亲属为常染色显性遗传性多囊肾疾病合并蛛网膜下腔出血或大于等于一个亲属具有常染色体显性遗传性多囊肾疾病合并颅内动脉瘤的患者，可以考虑给予非破裂颅内动脉瘤的非创伤性筛查（Ⅱb类建议；C级证据）。

（6）可以考虑对颈纤维肌性发育不良的患者进行颅内未破裂动脉瘤的非创伤性筛查（Ⅱb类建议；C级证据）。

（7）初始治疗可以考虑使用药理学剂量的维生素K拮抗剂（Ⅱb类建议；C级证据）。

（8）不建议对仅一个亲属出现蛛网膜下腔出血或颅内动脉瘤的患者进行无创的未破裂动

脉瘤的筛查（Ⅲ类建议；C级证据）。

（9）不建议对每一位常染色显性遗传性多囊肾疾病或埃莱尔-当洛Ⅳ型突变的携带者进行颅内动脉瘤的筛查（Ⅲ类建议；C级证据）。

（10）不建议在一般人群中进行基因筛查以预防初次卒中（Ⅲ类建议；C级证据）。