多环芳烃类化合物及芳香烃受体在肿瘤发生发展中的作用

胡玉霞，常福厚，白图雅，吕晓丽，余婉佳

(内蒙古医科大学 药学院 药理教研室，内蒙古自治区 呼和浩特 010110)



多环芳烃类化合物及芳香烃受体在肿瘤发生发展中的作用

胡玉霞，常福厚Δ，白图雅，吕晓丽，余婉佳

(内蒙古医科大学 药学院 药理教研室，内蒙古自治区 呼和浩特 010110)

多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)是广泛存在于环境中的污染物，其具有致癌作用已是不争的事实。PAHs能与芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)结合，产生某些毒性反应而发挥致癌作用。AhR是一种配体依赖性激活转录因子，被PAHs等配体激活后，调控一系列与代谢有关的基因的表达，参与诸如信号转导、细胞增殖与分化、细胞凋亡等重要的生物学过程，且与肿瘤的发生发展密切相关。因此探讨PAHs与AhR在肿瘤发生发展中的作用，可能为肿瘤的预防和治疗提供新途径。

多环芳烃类；芳香烃受体；肿瘤

肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，其中环境因素占主导地位。在与肿瘤发生有关的诸多环境因素中，环境污染物—多环芳烃类化合物(polycyclic aromatic hydrocarbon, PAHs)起到至关重要的作用。其导致肿瘤发生的主要作用机制是与芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)结合，诱导下游靶基因的表达，活化某些代谢酶，调控一些重要的生物学过程, 如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。AhR是一种配体激活转录因子，它具有介导B[a]P及其他相关化合物的生理和毒理作用的功能。当与配体结合后，AhR就会转移到细胞核内与AhR核易位体蛋白(aryl receptor nuclear translocator，ARNT)结合形成二聚体，随后启动外源性化学物质反应元件(xenobiotic-responsive element，XRE)的转录过程，诱导外源化学物代谢酶(CYP1A1，CYP1A2)的表达。AhR可与多种蛋白相互作用，亦是胞内信号通路的调节因子。AhR的这些生物学功能与肿瘤的发生发展密切相关，因此探讨PAHs与AhR在肿瘤形成中的作用可为肿瘤的预防和治疗提供新思路及新途径。

1 PAHs与肿瘤

1.1 PAHs 的概况 PAHs是指分子中含有2个或2个以上苯环的碳氢化合物。由于PAHs是不完全燃烧产生的污染物，在环境中难降解，包括香烟烟雾、汽车尾气、化石燃料燃烧、垃圾焚烧和油炸食物等，广泛存在于空气、水、食物和土壤中[1-2]。PAHs能直接通过呼吸道、消化道、皮肤等被人体吸收，或通过食物链在动物和人的体内蓄积。PAHs是公认的致癌，致突变的毒性物质，其中，苯并芘(Benzo[a]pyrene, B[a]P)及2,3,7,8‐四氯二苯并对二恶英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)对人体的危害最大，主要表现在致癌性方面[3-4]。1933年英国学者J.Cook首次从烟焦油中分离出化学致癌物——B[a]P，并诱发出小鼠皮肤癌[5]。1983年，国际癌症研究机构(international agency for research on cancer，IARC)将B[a]P确认为环境化学致癌物，并且B[a]P及TCDD被IARC列为I类人类致癌物[6-7]。

1.2 PAHs的致癌机制 Jerina[8]提出湾区理论，认为PAHs最终致癌物是湾区环氧化物，湾区碳阳离子的稳定性与致癌性呈正相关。Jerina在研究PAHs的代谢产物时发现，PAHs的最终致癌物为二氢二醇环氧化合物。B[a]P进入人体后，首先在CYP450 I相代谢酶的作用下，形成具有致癌作用的环氧化物和二醇环氧化物等。环氧化物又在II相代谢酶的催化作用下，形成7,8-二羟基-9,10-环氧苯并(a)芘(BPDE)[9]。BPDE是最终致癌物，具有亲电性，易与DNA及蛋白质等体内大分子物质结合，形成BPDE-DNA加合物，引起DNA损伤，导致遗传学损伤效应的出现，最终引起诸如癌症等疾病的产生[10]。

2 AhR与肿瘤

2.1 AhR的简介 AhR是一种配体激活转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)转录因子超家族中PAS (periodicity/aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator /single-minded,PAS)的亚家族成员[11-12]。ARNT是AhR核转位蛋白，存在于许多动物、植物以及原核生物中，定位于细胞核内，并在体内广泛表达[13-14]。AhR的配体十分广泛，包括花生四烯酸、血红素、色氨酸等内源性配体和PAHs、PCBs、卤代芳烃等外源性配体[15]。AhR与配体结合并被其激活后，AhR与ARNT形成二聚体[16]，使之进入细胞核发挥作用，介导诸如上皮异型增生、致畸作用、低氧反应、促进代谢酶基因的表达等一系列生物学效应[17-19]，导致恶性肿瘤发生的危险性升高。AhR 还参与许多信号转导途径，在调控细胞增殖、分化、凋亡方面起着重要作用，而这些过程与肿瘤的发生、发展相关，并最终导致恶性肿瘤的形成[20]。

2.2 AhR介导的外源性代谢酶与肿瘤的关系 AhR与配体结合后，AhR 与ARNT形成二聚体，转位至核内，与外源性化学物质调节元件(xenobiotic regulative element，XRE)结合，介导一系列外源性代谢酶的表达，包括I相代谢酶(主要是细胞色素P450超家族成员，如CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1等)和II相代谢酶(谷胱甘肽转移酶[GST]，葡萄糖醛酸转移酶等)的表达，从而使机体对外源性化合物产生适应性及毒性反应[21-22]。

有研究报道，与正常细胞比较，多种癌细胞系的AhR mRNA的水平均表现为相对较高的表达，如软骨肉瘤、食管癌、胰腺癌和肝癌细胞等[23]。π型GST与恶性肿瘤的关系最为密切，在胃癌、卵巢癌、尿道癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌和胶质细胞瘤等恶性肿瘤中GST-π水平显著高于对照组[24]。在非小细胞肺癌中，AhR和其靶基因CYP1B1均表现为过表达，CYP1B1在晚期患者中表达更普遍[25]。机体的双相解毒酶DT-硫辛酰胺脱氢酶(NQO1)具有化学保护和生物激活双重作用，既可降解某些致癌物，亦可诱导某些致癌物的形成；NQO1在多种肿瘤细胞中的表达远高于正常组织，特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌[26]。

2.3 AhR对肿瘤细胞增殖作用的影响 AhR对细胞的增殖作用具有细胞特异性，当被外源性配体激活后，用不同的细胞系进行实验常常得到不同的、甚至相反的结果。AhR参与调控细胞的生长，并对其细胞生长具有促进作用，Abdelrahim[27]等利用siRNA干扰技术下调人乳腺癌细胞系MCF-7和肝癌细胞系HePG2中AhR基因的表达后，发现肿瘤细胞在体外的生长增殖受到显著影响。某些情况下，AhR可以抑制肿瘤细胞的增殖和生长，TCDD或吲哚衍生物激活AhR信号通路，通过多种途径引起细胞的生长抑制[28-29]。AhR被TCDD激活后可与视网膜母细胞瘤抑制蛋白结合，亦可通过影响TGF-p信号传导，从而抑制细胞生长[30-31]。因此，AhR是促进或抑制细胞生长和增殖的重要因素是细胞类型。目前，需要更深入的研究AhR参与的信号通路及其与中间蛋白的相互作用。

2.4 AhR对肿瘤细胞周期及凋亡的调控 AhR对细胞周期的调控具有特异性，没有配体存在，AhR促进细胞周期进展，而外源性配体激活AhR后与视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，RB)相互作用扰乱细胞周期，使G0/G1期停滞，DNA复制能力减弱，细胞增殖受到抑制[32]。Ma等[33]研究显示，AhR基因敲除的小鼠Hepa1c1c7细胞与野生型细胞相比，细胞分化缓慢，白蛋白表达水平降低；AhR的损失导致细胞增殖速率降低和停滞在G0/G1期的细胞数量增加。在MCF-7和BT474癌细胞中利用siRNA技术使AhR基因沉默，细胞增殖速率加快，G2/M期的细胞数增加，而G0/G1期的细胞数减少[34]。然而，有研究证明，不存在外源性配体时，乳腺癌细胞中AhR与细胞周期蛋白依赖激酶4(cyclin dependent kinase 4, CDK4)、周期素D1(cyclin D1) 相互作用，促进细胞周期的进程[35]。

AhR对细胞凋亡的影响取决于凋亡是由内在还是外在途径引起的。AhR通过内在途径诱导细胞凋亡，可能是肝内视黄酸异常聚集，导致转化生长因子β相关信号通路激活，加速了细胞凋亡。例如AhR基因敲除小鼠的肝细胞对FasL刺激的凋亡更加敏感，肝细胞凋亡速度明显加快[36]。AhR通过外在途径抑制细胞凋亡，AhR介导的细胞凋亡与环氧合酶-2(COX-2)的表达上调及Bcl-2家族基因的降解有关。研究显示，暴露于TCDD的C57BL/10J小鼠，其淋巴瘤生长进度极其明显，同时在受累淋巴结中COX-2的表达水平也明显升高[37]。结果表明，活化的AhR 在淋巴瘤细胞抵抗凋亡的过程中发挥了重要作用。

2.5 AhR对肿瘤细胞迁移和侵袭的影响 研究显示，被配体激活的AhR导致MCF-7和HepG2细胞迁移加快，这与Jun氨基末端激酶的活化和E-钙粘附分子的表达下调有关[38]。Thiery等[39-40]的研究显示，上皮细胞到间质细胞的转化(EMT)与肿瘤的迁移密切相关，尤其是上皮癌细胞，AhR作为细胞生长进程的调控因子，起调控EMT的作用，EMT又称为细胞的可塑性。另外，有人发现了迁移标志物：HEF1/NEDD9/CAS-L，是AhR的下游靶基因，也是AhR调节细胞可塑性的关键所在，它是一种影响细胞运动性和致癌性的多功能蛋白质[41]。研究发现，在黑色素瘤、恶性胶质瘤和肺肿瘤中，HEF1/NEDD9/CAS-L的表达增加，且肿瘤的转移能力加强[42-44]。

肿瘤细胞的迁移和侵袭是一个非常复杂的过程，其中最关键的一步就是依赖基质金属蛋白酶(MMPs)的表达来降解细胞外基质(ECM)和基底膜。肿瘤细胞的迁移和侵袭与AhR信号通路的激活存在相关性[45]。研究显示，活化的AhR信号通路通过上调MMPs的表达增强了黑色素瘤和胃癌细胞的侵袭作用[46]。被TCDD激活的AhR通过AhR依赖途径增强了T24膀胱癌细胞的侵袭作用，并伴随MMP-1、MMP-9表达的增高[47]。TCDD作用于胃癌细胞AGS后，AGS的侵袭能力增强，MMP-9的表达增加；用siRNA技术沉默c-Jun基因后，这种效应减弱，表明AhR通路激活后可能通过c-Jun依赖的途径诱导MMP-9的表达，增强肿瘤细胞的侵袭能力[48]。

3 AhR与肿瘤靶向治疗的关系

AhR作为与肿瘤发生发展相关的蛋白，有可能成为肿瘤治疗的靶向分子。已有研究发现，在人乳腺癌细胞MCF7中，AhR的配体TCDD、MCDF(6-甲基-1,3,8-三氯二苯呋喃)、PAHs、PCBs(多氯联苯)都具有抗雌激素活性的作用。AhR通过两种途径调控雌激素的作用：(1)通过诱导CYP1A1/CYP1B1的表达进而增加E2的氧化代谢；(2)通过配体激活蛋白酶体并且下调ERα的表达[49]。抑制AHR-ERα信号通路对于调节TCDD等AHR配体的抗雌激素活性起着关键作用；然而，配体激活的AHR通过调控多种基因和信号通路来抑制雌激素受体阳性乳腺癌的生长。研究表明，AhR的配体3,3′-吲哚甲烷(DIM)能通过AhR依赖的途径强烈地抑制ER-α的表达及雌激素信号通路，防止啮齿动物乳腺肿瘤，减少人类乳腺癌的发病风险[50]。在大多数雌激素受体阴性乳腺癌细胞中AhR都有表达，而且在AhR受体激动剂6-甲基-1,3,8-三氯二苯呋喃(MCDF)存在的情况下，诱导CYP1A1的表达，抑制肿瘤细胞的增殖[51]。体内实验，以植入乳腺癌细胞的4T1.2小鼠为模型，发现MCDF有抑制肿瘤细胞转移的作用[52]。

结构不同的具有AhR激动剂活性的化学药品包括几个广泛使用的药物，如抗过敏的药物曲尼司特(tranilast)。曲尼司特是AhR激动剂，抑制人乳腺癌MDA-MB-231细胞生长和迁移，抑制细胞集落和微球体的形成，抑制肿瘤细胞的转移，可能成为治疗乳腺癌的化疗药物[53]。近年来，实验室研究已经筛选出8种AHR活性药物作为CYP1A1/CYP1B1的诱导剂和乳腺癌细胞BT474和MDA-MB-468的迁移抑制剂，包括氟他米特，来氟米特，尼莫地平，奥美拉唑，舒林酸，曲尼司特，4-羟基他莫昔酚，美西律，其中4-羟基他莫昔酚，美西律亦可用于雌激素受体阴性乳腺癌的治疗[54]。显而易见，从雌激素受体阳性及雌激素受体阴性这两种乳腺癌细胞来研究AhR均是与治疗肿瘤高度相关的药物靶标。

4 结语

综上所述，AhR作为一种转录因子，直接或间接的与其他蛋白相互作用，调控一系列与代谢有关的基因的表达及胞内信号通路。AhR在多数恶性肿瘤中的表达均高于正常组织，其不仅参与多种外源性物质的代谢，还调控机体的多种生理过程(增殖，凋亡，迁移，侵袭等)。越来越多的研究证明AhR及其配体，如PAHs等在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。与此同时，与AhR有关的治疗肿瘤的药物也受到了广泛的关注。随着对AhR在肿瘤形成的作用的进一步研究，有助于更深入的了解PAHs等环境污染物的致癌机制，更重要的是可从AhR信号通路入手，为肿瘤的防治提供新的途径。

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(编校：谭玲)

Role of polycyclic aromatic hydrocarbons and aryl hydrocarbon receptor in the development of tumor

HU Yu-xia, CHANG Fu-houΔ, BAI Tu-ya, LV Xiao-li, YU Wan-jia

(Department of Pharmacology, School of Pharmacy of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010110, China)

Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) are ubiquitous environmental pollutants, whose carcinogenicity is determinated.The mechanism of their carcinogenicity: PAHs are able to combine with aryl hydrocarbon hydrocarbon receptor(AhR), resulting in some toxicity and carcinogenicity.AhR is a ligand-dependent activation transcription factor, which is activated by a large variety of ligands, regulating the expression of a series of gene involved in metabolism, and participating in important biological processes, such as singal transduction, cell proliferation,differentiation and apoptosis,and so on. Besides, it’s closely related with the tumor development.Thus, it will provide a new approach for cancer prevention and treatment to study the role of PAHs and AhR in the development of tumor.

polycyclic aromatic hydrocarbons; aryl hydrocarbon receptor; tumor

国家自然科学基金(No.812604999，No.81160406)

胡玉霞，女，硕士在读，研究方向：生化与分子药理学，E-mail：15648116658@163.com；常福厚，通讯作者，男，博士，教授，研究方向：生化与分子药理学，E-mail：Changfh@sina.com。

R966

A

1005-1678(2015)06-0185-04