糖尿病患者局麻药敏感性的研究进展

黄秋绮，张庆国，徐世元

(南方医科大学珠江医院 麻醉科，广东 广州 510280)



糖尿病患者局麻药敏感性的研究进展

黄秋绮，张庆国，徐世元Δ

(南方医科大学珠江医院 麻醉科，广东 广州 510280)

局麻药具有神经毒性作用，可导致患者出现暂时性甚至是永久性的感觉和运动功能障碍，而区域神经阻滞是糖尿病患者四肢及下腹部手术时常用的麻醉方法，局麻药在其身上广泛应用。但是糖尿病患者对局麻药的敏感性尚未明确。本文将就此问题进行探讨，展开综述。

局麻药；糖尿病；神经毒性；蛛网膜下腔阻滞

随着患病率的逐年上升，糖尿病人群日渐庞大。而相对于非糖尿病患者，糖尿病患者面对着更高的手术比率[1]，更大的手术风险。为了避免全身麻醉可能带来的心肺相关并发症以及胰岛素抵抗作用[2]，减少血糖波动，麻醉医生更多地选择了区域神经阻滞作为糖尿病患者四肢及下腹部手术的麻醉方法。然而，尽管局麻药的临床应用已有一百多年的历史，但对于其在糖尿病患者的应用，还认识不足。所有局麻药在高浓度时均具有神经毒性[3]，甚至临床常规浓度时也有潜在毒性[4]，但糖尿病患者对局麻药的神经毒性是否更敏感仍不能确定。

1 糖尿病患者、动物局麻药神经毒性的相关研究

1.1 临床研究 在临床上，椎管内阻滞引起的严重神经系统并发症很少见。Moen等[4]报道，151,000例椎管内麻醉后出现严重神经系统并发症127例(0.008%)。Brull等[5]对32个研究进行统计分析，蛛网膜下腔阻滞和硬膜外阻滞后神经并发症的发生率分别为0.04%和0.002%。然而，Hebl等[6]回顾性调查发现，合并周围感觉运动神经病变或糖尿病性神经病的患者接受椎管内麻醉或镇痛后发生严重神经功能障碍的风险为0.4%，远高于普通人群。而近年来，也有个案[7-12]报道术前合并糖尿病神经病变的患者应用常规剂量的局麻药区域神经阻滞后，神经系统功能恶化。这提示，术前已存在的神经系统疾病，尤其是糖尿病周围神经病变，可能是术后神经损伤的重要危险因素[13]。

有学者[14]回顾发现，以感觉异常为标志，糖尿病患者锁骨上臂丛神经阻滞的成功率高于非糖尿病患者。另外，Echevarria等[15]对糖尿病患者予0.5%等比重布比卡因行蛛网膜下腔阻滞，发现感觉、运动起效时间较非糖尿病患者缩短，持续时间相对延长。Cuvillon等[16]的前瞻性研究发现，2型糖尿病患者与非糖尿病患者相比，坐骨神经阻滞的感觉、运动阻滞持续时间均显著延长。而Sertoz等[17]则发现相比控制良好的糖尿病患者，血糖控制不佳的糖尿病患者坐骨神经阻滞的阻滞持续时间有所延长。不过，以上研究都观察到糖尿病患者局麻药的神经阻滞时效延长，但并没有观察到局麻药的神经毒性损伤症状。

1.2 相关的动物实验研究 最早在1992年，Kalichmann和Calcutt[18]就曾报道，长时间或高浓度的普鲁卡因和利多卡因对糖尿病鼠的坐骨神经有强毒性，可以导致神经纤维水肿、轴索变性和脱髓鞘，糖尿病鼠局麻药的神经毒性和随后神经损伤的风险增加。2010年，Kroin等[19]予糖尿病鼠0.5%罗哌卡因坐骨神经阻滞后其坐骨神经产生轴索变性及髓鞘改变。而2年后，Kroin[20]发现，鞘内注射0.75%布比卡因或者2%利多卡因(加或不加肾上腺素)后，阻滞持续时间较非糖尿病鼠延长，但是并没有在脊髓、神经根及背根神经节发现组织病理上较非糖尿病模型更有意义的损伤。同一年，他们又发现，持续控制血糖的糖尿病鼠坐骨神经阻滞的持续时间与非糖尿病鼠相似，较无控制血糖的糖尿病鼠缩短，但急性的血糖控制并不能缩短阻滞时间。这与Sertoz等[17]的临床研究结果相一致，提示糖尿病患者局麻药阻滞时间的延长与长时间的高血糖状态相关。Lirk等[22]则发现2%利多卡因坐骨神经阻滞(体内)后,阻滞前存在的亚临床神经病变导致阻滞持续时间的延长，但未能观察到毒性损伤显著的增加。

2 糖尿病影响局麻药阻滞时效的可能机制

无论是否伴有神经损伤症状，以上研究都发现糖尿病患者、动物区域神经阻滞后，较非糖尿病患者、动物的阻滞时间延长。有学者将此归因于糖尿病动物及患者的神经细胞可能对局麻药有更高的敏感性。其原因可能有以下几点。

2.1 双重挤压效应假说 双重挤压效应[6](double-crush phenomenon，DCH)，即已存在神经损伤的患者，在另一点暴露于二次刺激时可能更易感。二次刺激包括各种毒性(如局麻药神经毒性)，机械性(如穿刺针或导管引起的创伤)，缺血性(如肾上腺素导致的血管收缩)危险因素，而这些往往与区域神经阻滞相关。糖尿病患者的神经细胞本已处于慢性缺血、缺氧环境中[18]，神经损伤可能已存在或潜在，其对局麻药神经毒性的耐受力显著下降。糖尿病患者早中期已存在脊髓及周围神经的微循环障碍，而局麻药可使血管发生持续性收缩，导致神经缺血而发生损伤。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的神经细胞对缺血更易感[23]，更易受损。而且糖尿病所致的神经细胞轴索变性与神经细胞对局麻药的敏感性的改变密切相关[24]。糖尿病神经病变的程度越重，其对局麻药的敏感性可能就越大。持续的高血糖状态会加重糖尿病患者神经的损伤，而感觉神经传导的改善跟糖化血红蛋白水平的下降有关[25]。据Sertoz等[17]发现，相比控制良好的糖尿病患者，血糖控制不佳的糖尿病患者坐骨神经阻滞的持续时间延长，这可能与血糖控制不佳导致神经纤维脱髓鞘，感觉、运动传导速度下降有关。不过，也有学者[9,26]对DCH假说持怀疑态度，认为其未能得到更多的研究证实，而且糖尿病周围神经病变相关的循环、代谢机制非常复杂，不能仅以DCH这一假说解释糖尿病患者对局麻药的敏感性增加。这个假说仍需要更多的实验及临床研究来证实。

2.2 异常的局麻药吸收 糖尿病患者本身存在微血管功能障碍[27]，一方面其毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞增生等可以减少局麻药的吸收；另一方面糖尿病中后期微循环障碍时微血管内血流减缓可减缓局麻药的吸收；这2方面可导致一段时间内局部组织保持相对更高的局麻药浓度。Egleton等[28]发现链脲霉素诱导的高血糖小鼠的脑脊液代谢产物较普通小鼠减少，可能是糖尿病动物腰段椎管内脑脊液容量或者清除率的下降，相对增加了局部组织局麻药的浓度。而局麻药毒性对神经的损伤呈浓度依赖性，药物浓度越高，损伤程度越重。

2.3 其他机制 有学者认为糖尿病患者神经细胞离子平衡的破坏也是其对局麻药敏感性增加的一个原因[16]。高血糖环境中，肌醇的摄取受到抑制，胞内肌醇减少，从而导致Na+-K+-ATP酶活性下降[29]，使神经细胞膜内外Na+梯度下降，导致了神经传导速度的降低[30-31]。另外，还有学者[15]认为糖尿病患者阻滞时效的延长可能跟术前其脑脊液的成份如葡萄糖等有关，通过改变了局麻药在鞘内的比重而增强阻滞作用。

综上所述，糖尿病患者对局麻药的敏感性增强这一理论仍有待更多的调查与研究。其可能是多途径共同作用的结果，也可能还有其他的机制需要进一步的发现探讨。

3 糖尿病神经病变与局麻药神经毒性损伤的共同通路

糖尿病周围神经病变和局麻药神经毒性的发生机制在氧化应激、细胞内钙离子超载、细胞内信号转导等方面有相似之处。这也可能是糖尿病患者对局麻药神经毒性的敏感性增强的分子机制。

3.1 氧化应激 高糖环境[32]和局麻药[33]都可使活性氧族(reactive oxygen species，ROS)增加，引起线粒体功能障碍与内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，最终导致细胞的调亡[32-35]。

3.2 细胞内钙超载 高血糖可使N型Ca2+通道持续激活，Ca2+进入突触前神经末梢，Ca2+持续失衡及线粒体功能障碍诱导轴突变性，细胞兴奋性增加，神经元自发传递神经冲动引起致痛性神经递质释放，从而导致糖尿病多发神经病及痛性神经病变的发生[36]。同样，Gold等[37]发现局麻药可引起细胞内钙离子浓度升高，且与神经毒性作用相关，而在细胞外液中加入钙选择性螯合剂BAPTA使细胞外液钙离子减少，则损伤的程度可明显减轻。

3.3 细胞分裂素活化蛋白激酶系统 细胞分裂素活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinases，p38 MAPKs)系统的激活，也是糖尿病神经病变及局麻药神经毒性损伤的一条共同通路[13]。Lirk等[38]研究发现，临床常规浓度的利多卡因能诱导p38MAPK 通路的活化，通过激活p38 MAPK系统启动了细胞凋亡，而联合应用p38MAPK拮抗剂SB203580能明显减轻这种作用。而研究发现高糖环境可激活MAPK家族中的c-Jun N-末端激酶(c-Jun N terminal kinases /stress activated protein kinases，JNKs/SAPKs)和p38，p38抑制物可抑制小鼠背跟神经节中p38的激活和核转录[39]，并可以观察到糖尿病早期的神经功能障碍的进展被减慢。

4 未来的研究趋势

糖尿病患者应用局麻药后神经损伤风险较常人增大这一观点已得到一定的认可，但由于缺乏大规模、多中心的研究，仍需要进一步证实。而这一现象的机制，需要更多研究去发现、探讨。未来可针对糖尿病患者建立局麻药的剂量与效应关系，分析风险获益比以找到其最安全、适合的用法。有学者[40]以较低剂量的局麻药(0.25%布比卡因)给糖尿病肾病患者行神经阻滞，可达到足够手术要求的麻醉效果。那么，糖尿病患者应用相对更低剂量或浓度的局麻药即可达到预想的麻醉效果，也可减少出现神经损伤或加重神经病变的风险。还有，可通过联合使用辅助用药以减少局麻药的用量，从而降低其局麻药神经毒性损伤的风险。另一方面，基础研究发现p38 MAPK抑制剂的应用可以减弱糖尿病神经病变[39]及局麻药神经毒性损伤[38]的程度。找到抑制其通路而起保护作用的药物是值得研究的方向和期待的前景。

5 总结与展望

据目前的研究数据，糖尿病患者发生局麻药相关神经并发症的风险较小。但是，糖尿病患者对局麻药的敏感性可能较非糖尿病患者增强。尽管这一观点仍存在争议，但提醒麻醉医生对糖尿病患者实施区域阻滞麻醉前，要评估其神经系统功能，权衡利弊，不能忽视糖尿病对局麻药阻滞时效的影响以及神经损伤的风险，并尽量避免使用加重局麻药毒性的配伍及辅助用药。期待更多的临床证据能为本研究提供糖尿病患者安全的局麻药使用标准，以及神经毒性损伤的预防措施，给患者提供完善而安全的阻滞效果。

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(编校：王冬梅)

Review of sensitivity of diabetics to local anesthetics

HUANG Qiu-qi, ZHANG Qing-guo, XU Shi-yuanΔ

(Department of Anesthesiology, Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou 510280, China)

Local anesthetics have neurotoxicity, which can lead to temporary or permanent sensory and motor dysfunction.And regional anesthesia is commonly used in diabetics undergoing limbs or lower abdominal surgery, so that local anesthetics were widely used in them. However local anesthetics sensitivity in patients with diabetics is not yet clear.In this paper, we will discuss the problem and make a summary.

local anesthetics; diabetes; neurotoxicity; spinal anesthesia

广东省科技计划项目(2012B031800264)

黄秋绮，女，博士在读，研究方向：局麻药神经毒性，E-mail：terence0417@qq.com；徐世元，通讯作者，男，博士，主任医师，博士生导师，研究方向：局麻药神经毒性，E-mail：xushiyuan355@163.com。

R587.1

A

1005-1678(2015)06-0165-04