1例晚期胃癌危重患者静脉泵入给药方式的合理性分析

谢婷婷，王伟兰，张 超，郭俊荣

（1.中国人民解放军总医院药品保障中心，北京 100853； 2.天津医科大学附属肿瘤医院，天津 300060）

1例晚期胃癌危重患者静脉泵入给药方式的合理性分析

谢婷婷1，王伟兰1，张 超2，郭俊荣1

（1.中国人民解放军总医院药品保障中心，北京 100853； 2.天津医科大学附属肿瘤医院，天津 300060）

目的 通过1例胃癌危重患者病例，探讨静脉泵入给药方式优化给药方案的合理性。方法 通过检索相关文献并紧密结合1例晚期胃癌危重患者，分析多种治疗药物采用静脉泵入给药方式的合理性及临床意义。结果 对晚期胃癌危重患者静脉泵入给药方式可控制给药速度、维持血药浓度稳定、限制液体摄入量、延长时间依赖性抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）时间。结论 应结合危重症患者情况及药物特性选择合理的给药方式，静脉泵入给药方式在优化给药方案中发挥着重要的作用。

胃癌；静脉泵入；给药方案；优化；合理用药

胃癌是较常见的消化道恶性肿瘤[1]，临床治疗过程中需为患者制订合理的给药方案。静脉泵入给药可控制给药速度，维持血药浓度稳定，限制液体摄入量，可延长时间依赖性抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）时间，但还应考虑药物稳定性、有效性等多方面的因素，因此并非所有的药物都适合。现分析1例晚期胃癌危重患者静脉泵入给药方式的合理性，为临床提供参考。

1 病例概况

患者，女，63岁，胃癌术后 4年余，腹盆腔转移 2年余，于2013年8月17日入解放军总医院肿瘤科。既往心脏病史10余年(未正规用药)，无食物药物过敏史。患者入院后完善各项化验检查，根据病史及化验检查结果诊断为：胃中低分化腺癌根治术后（pT3N1M0ⅢA期→Ⅳ期），腹腔、盆腔种植性转移，右下腹转移癌术后；肺部感染；不全性肠梗阻；肝肾功能不全；黄疸。入院后给予气管插管、呼吸机辅助呼吸、抗感染、营养支持、保肝、床旁胆红素吸附等治疗措施。体格检查示全身皮肤巩膜黄染，双肺可闻及散在湿性罗音，腹膨隆，双下肢中度指凹性水肿。辅助检查示白细胞计数28.14×109/L，中性粒细胞0.95，丙氨酸氨基转移酶（ALT）152.4 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）174.2 U/L，总胆红素192.7 μmol/L，直接胆红素167.6 μmol/L，尿素氮22.47 mmol/L，肌酐125.4 μmol/L。

2 主要治疗经过

结合患者之前血培养结果提示白色念珠菌、人葡萄球菌，腹腔引流液培养提示鸟肠球菌，8月19日给予美罗培南（1 g，每8 h 1次，静脉泵入）联合利奈唑胺（600 mg，每12 h 1次，静脉滴注）行抗感染治疗。8月21日至25日调整抗感染治疗方案，给予莫西沙星（0.4 g，每日1次静脉滴注）、头孢哌酮钠舒巴坦钠（1.5 g，每12 h 1次，静脉泵入），万古霉素（500 mg，每6 h 1次，静脉滴注）。8月26日停用莫西沙星与头孢哌酮钠舒巴坦钠，继续使用万古霉素，同时加用左氧氟沙星（200 mg，每日2次，静脉滴注），将头孢哌酮钠舒巴坦钠更换为头孢他啶（1 g，每8 h 1次，静脉泵入）行抗感染治疗。同时，对患者行保肝治疗，8月19日给予静脉泵入注射用还原型谷胱甘肽（600 mg，每日1次），异甘草酸镁注射液（0.1 g，每日1次，静脉泵入）。8月21日将注射用还原型谷胱甘肽的给药方式调整为静脉滴注。8月23日加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1 g，每日1次，静脉滴注）。此外，给予静脉泵入丙泊酚和咪达唑仑镇静，多巴胺、去甲肾上腺素升压，吗啡止痛，呋塞米、布美他尼利尿，乌司他丁、奥曲肽、奥美拉唑抑酸，去乙酰毛花苷强心，均静脉泵入给药。

该例晚期胃癌危重患者为肿瘤终末期合并多脏器衰竭，医生为提高疗效，并控制液体量，将多组治疗医嘱设置为静脉泵入给药方式。

3 分析

3.1 静脉泵入的可行性

对于危重患者，泵入给药的意义在于：可控制给药速度，维持血药浓度稳定；限制液体入量；可延长时间依赖性抗菌药物 MIC时间。不适宜静脉泵入给药的药物有浓度依赖性药物、常温下稳定性差的药物、降解产物易引起不良反应（如头孢吡肟）、与其他泵入药物存在配伍禁忌的药物（多通道泵）。

抗菌药物的疗效不仅取决于抗菌药物的活性，还与给药方案密切相关，正确的给药方案应当参考抗菌药物的 PK/PD理论。依据不同的 PK/PD参数，抗菌药物分为3类：1）浓度依赖性抗菌药物，即血药峰浓度越高杀菌力越强（Cmax/MIC=8～12），宜将每日用药总量1次给药，主要包括氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等；2）时间依赖性且抗生素后效应（PAE）较短的抗菌药物，包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、克林霉素、氟胞嘧啶等，抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为 T＞MIC(抗菌药物超 MIC时间)；时间依赖性且PAE较长的抗菌药物，如阿奇霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等[2]。对于浓度依赖性抗菌药，由于不易很快与细菌受体结合达到饱和，浓度越高杀菌效果越好；对于时间依赖性抗菌药，随着浓度逐渐增加杀菌活性也逐渐增大，当浓度增加到一定程度(4倍 MIC)时与细菌受体结合很快达到饱和，即使继续增加药物剂量也不会显著增加疗效。

对于多数没有生命危险的感染，T＞MIC达到40%～50%即可起到临床效果。而对于危重患者，T＞MIC近乎达到100%时临床效果才会更好。同时，Css/MIC至少达到2.5，最好达到4，否则易产生耐药菌。危重患者由于病理学的改变导致 Vd、药物清除率增加而导致血药浓度下降较快，相当于 MIC更高，故需要的 T＞MIC较长。持续给药比间断给药更能保持所需的血药浓度[3]。

3.2 抗菌药物给药方式的合理性

美罗培南：属于碳青霉烯类，为时间依赖性抗菌药物，泵入给药具有药效学上的意义。其输液在室温下只稳定4～6 h；在低温冰袋储存条件下，可稳定24 h；以125 mg/h或250 mg/h（相当于每日3 g或6 g）速率泵入可满足血药浓度的需求。故可采用在常温下6 h内泵入或低温下24 h泵入。目前，与其他药物的配伍尚未建立，也未见相关报道[4]。本例患者美罗培南采用泵入给药，考虑到其稳定性较差，建议泵入时间最好控制在4 h内，或低温下持续泵入24 h（不便于实际操作)。

利奈唑胺：有研究[5]对比利奈唑胺以间断给药和持续泵入给药对危重患者的 PK/PD特性差异，共纳入16例，间断给药组速率为600 mg/12 h，持续给药组300 mg（静脉注射）+900 mg持续泵入，结果显示，间断给药组血药谷浓度相差较大，且大多低于敏感性折点（susceptibility breakpoint）4 mg/L（MIC=1 mg/L)，持续给药组血药谷浓度大多较平稳且基本在敏感性折点以上。有研究[5]采用模拟Y形管给药筛选与利奈唑胺相容性的药物，将2 g/L利奈唑胺与8种溶剂和110种药物混合4 h，通过肉眼辅以Tyndall beam辨别颗粒和浑浊，结果显示，所有溶剂和大多数药物均为物理相容，只有5种药物不相容，即两性霉素B、氯丙嗪、地西泮、苯妥英钠、戊烷脒。本例患者在初始抗感染治疗方案中，利奈唑胺的给药方式为静脉滴注。利奈唑胺为时间依赖性抗菌药物，持续泵入能够获得较好的临床药效；利奈唑胺稳定性较好，与多数药物可相容；但如果泵入给药需先给予首负荷剂量再予以泵入，操作上较烦琐。目前，临床用于泵入给药的研究也并不多见，故利奈唑胺多采用静脉滴注给药。

头孢类抗菌药物：一项回顾性分析结果表明，头孢哌酮舒巴坦以2 g首负荷剂量和4 g持续泵入24 h给药，对其适应证下的各种感染均有效；头孢哌酮舒巴坦钠可与西咪替丁、呋塞米配伍，未见与多种药物配伍的报道[6]。对囊性纤维化患者持续或间歇性给予头孢他啶的疗效进行研究，结果显示，持续泵入的治疗间隔长于间断给药，血药浓度更平稳；两组生活质量评分相当，但更多患者倾向使用泵入给药；两组间的不良反应、1秒呼气量均无显著性差异；但对于携带耐药菌株的患者，持续泵入的疗效好[7]。头孢他啶在25℃下，以4%～12%浓度持续泵入24 h，降解率＜10%；与万古霉素、尼卡地平、咪达唑仑、丙泊酚、乙酰半胱氨酸、红霉素、克拉霉素存在配伍禁忌；与庆大霉素、妥布霉素、阿卡米星、异帕米星、氟康唑、氯胺酮、舒芬太尼、丙戊酸、呋塞米、乌拉地尔、氨基酸溶液可进行配伍[8]。一项包含1950年至2007年14个比较β-内酰胺类药物持续泵入与间断给药的临床荟萃分析表明，两种给药方法的死亡率和临床治愈率无明显差异。研究包含各种感染患者，而只有危重患者中无法达到所需 T＞MIC的群体才会获益，故目前指南尚未推荐持续给药作为β-内酰胺类常规给药方案用于普通感染患者，而对于危重患者临床应用已较广泛。但危重患者由于病理学上的改变，表观分布容积、药物清除率、肝肾功能有所改变，无法准确计算所需药物剂量[9]。对于危重患者，使用相对安全的药物时，如 β-内酰胺类，药物剂量不足带来的风险大于剂量高引起毒性的风险，持续泵入带来的风险小于间断给药。故该例患者在 8月21日至 25日持续泵入头孢哌酮舒巴坦钠，方案合理、可行。

万古霉素：一项对比间断给药和持续泵入万古霉素用于MRS的多中心随机试验[8]结果显示，临床效果和安全性相似，持续给药 AUC24 h较恒定，能使患者血药浓度更快达到靶浓度；肾毒性的发生较缓慢（严重程度存在争议）；整体治疗费用降低。本例万古霉素与头孢哌酮舒巴坦钠或头孢他啶合用时，万古霉素为静脉滴注分次给药，由于万古霉素具有较好的稳定性，适用于泵入给药。但需注意，万古霉素与两种药物（头孢哌酮舒巴坦钠或头孢他啶）间存在配伍禁忌，不能使用同一输液泵通道给药。此外，万古霉素具有较长的 PAE，且半衰期较 β-内酰胺类长，故 AUC24h/MIC比 T＞MIC更能反映临床疗效，持续泵入带来的益处不及头孢菌素类。万古霉素与丙泊酚、呋塞米存在配伍禁忌[10]。

3.3 保肝药物泵入的可行性

还原型谷胱甘肽：可与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液配伍，常温下3 h内含量、不溶性微粒出现变化，建议2 h内用毕。不适宜泵入给药。

异甘草酸镁：可与0.9% 氯化钠注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、维生素C注射液、维生素B6注射液、门冬氨酸钾镁注射液配伍，常温下24 h内稳定。根据稳定性可采用泵入给药，但目前没有关于持续性泵入给药的相关报道，与其他药物的配伍情况尚不清楚。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸：该药物溶液在室温下不稳定。与呋塞米注射液、奥美拉唑钠、多烯磷脂酰胆碱、头孢匹胺钠等药物配伍出现不同程度的配伍反应，配伍禁忌较多。不适用于泵入给药[11-12]。

3.4 其他

对于此例患者辅助治疗药物的泵入剂量，推荐如下：丙泊酚负荷剂量1 mg/kg，维持剂量ICU患者镇静时1～3 mg/（kg·h），麻醉时5～15 mg/（kg·h）；咪达唑仑负荷剂量0.15～0.3 mg/kg，维持剂量 0.05～0.13 μg/(kg·h)；多巴胺维持剂量 2～50 μg/(kg·min)；去甲肾上腺素维持剂量2～20 μg/min；吗啡负荷剂量 0.03～0.2 mg/kg，维持剂量0.05～0.3 mg/(kg·h)；呋塞米负荷剂量0.5～1.5 mg/kg，维持剂量0.1～0.4 mg/(kg·h)（＜4 mg/min）；胰岛素维持剂量2 U/h；奥曲肽维持剂量25 μg/h (肠梗阻、急性重症胰腺炎）；奥美拉唑维持剂量8 mg/h。

去乙酰毛花苷推荐溶剂为5%葡萄糖注射液，建议稀释后缓慢注射，首剂量0.4～0.6 mg，以后每2～4 h可再给予0.2～0.4 mg，总剂量 1～1.6 mg。布美他尼静脉注射 0.5～1 mg，推荐溶剂为5%葡萄糖注射液，配制溶液可在25℃稳定8 h。乌司他丁一般推荐将剂量为100 000 U的本品溶于500 mL的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液静脉滴注，时间控制在1～2 h，建议在溶解后迅速使用。

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Rationality Analysis of Intravenous Pumping Drug Delivery M ode in 1 Critical Case of Advanced Gastric Cancer

Xie Tingting1,Wang Weilan1,Zhang Chao2,Guo Junrong1(1.Drugs Safeguard Center,General Hospital of PLA,Beijing,China 100853; 2.Affiliated Tumor Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin,China 300060)

Objective To investigate the rationality of intravenous pumping drug administration mode in optimization of medication regimen based on 1 critical patient with gastric cancer.M ethods By retrieving the related literature data and closely combining with 1 critical patient with advanced gastric cancer,the rationality and clinical significance of intravenous pumping drug administration were analyzed.Results For the critical patient with advanced gastric cancer,intravenous pumping drug administration could control the speed of drug delivery,keep the stable blood drug concentration,restrict fluid intake and prolong the time of minimal inhibitory concentrations (MIC)of time-dependent antimicrobial agents.Conclusion The rational drug delivery way should be selected by combining with the disease condition of the critical patients and drug properties,the intravenous pumping drug administration mode plays an important role in the optimization of drug dosage regimen.

gastric cancer;intravenous pumping;drug dosage regimen;optimization;rational drug use

谢婷婷，女，主管药师，主要从事临床药学工作，(电子信箱)tingting82416＠163.com；王伟兰，女，副主任药师，主要从事临床药学工作，本文通讯作者，（电子信箱）wangweilan50＠sohu.com。

2014-12-11)

R952；R969.3

A

1006-4931(2015)13-0035-03