早泄基因多态性研究进展

王俊龙 综述 李 铮 审校上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科 （上海 200127）

早泄基因多态性研究进展

王俊龙 综述 李 铮 审校
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科 （上海 200127）

早泄（Premature ejaculation , PE）是最常见的男性性功能障碍疾病，对患者及其伴侣的生活质量有着严重影响。近年流行病学研究显示，PE的患病率约为20%～30%[1]。Revicki等[2]就PE对患者及其伴侣的生活影响进行了一项多国参与的、大样本定量分析研究，显示PE对各国患者及其伴侣的心理、性满意度及其他多方面的生活都有着严重的负面影响。目前研究认为早泄的发生发展与患者的心理性、行为性和生物性等多方面因素有关，并提出了PE的心理学、神经内分泌学和神经生物学发病机制，但这些机制并不能揭示所有PE患者的病因，因此进一步阐明PE病因进而为更好治疗PE提供思路具有重要意义。鉴于部分研究发现PE还受到遗传因素的影响，最近一些研究开始关注PE发病与基因多态性之间的相关性。本文旨在综述PE基因多态性方面的发病机制的研究进展。

1943年Schapiro首次提出PE发病具有一定的遗传性，他发现PE患者家庭的其他男性成员更易出现PE。Waldinger等[3]研究支持了上述观点，他发现PE患者的一级男性亲属中PE发病率可高达91%。最近研究表明在早泄发病的多种因素中，遗传因素占其中30%左右[4]。在PE的最新分类中，PE被分为4大类：原发性PE、继发性PE、自然变异性PE和早泄样射精功能障碍。4种类型PE的病因不尽相同，其中与遗传学关联最大的是原发性PE。当前，对PE发病的基因多态性研究主要集中在5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）相关基因和多巴胺相关基因上，在其他基因如催产素和后叶加压素相关基因方面也有一定报道。

一、PEPE与5-HT5-HT相关基因多态性

大量动物研究和人类研究表明5-HT是射精活动中重要的神经递质，在射精过程中发挥着重要作用，其调控异常会导致射精加快或延迟。5-HT相关基因也是PE基因学发病机制研究中被研究得最多的基因。迄今发现至少有3个亚型的5-HT受体即5-HT1A受体、5-HT1B受体和5-HT2C受体参与射精活动的调控。5-HT1A受体的激活可以加速射精，而5-HT2C受体的激活则会延迟射精[3]。研究表明PE与5 -HT神经传递降低有关，即5-HT1A受体功能亢进和（或）5-HT2C受体功能低下可导致PE的发生[5]。

5-HTT（5-HT transporter）是位于突触间隙的跨膜转运蛋白，为了防止突触后膜5-HT受体的过度刺激，其能迅速地将5-HT从突触间隙再摄取到突触前神经元，5-HT在此进行代谢、失活，从而调控5-HT作用的时间与强度。人类5-HTT基因是由位于染色体17q12上的单基因SLC6A4所编码，其转录区域的多态性是由一44bp长度的插入（‘ long allele ’ [L]）和缺失（‘ short allele ’ [S]）所致，表现出基因型为S/S、L/S、L/L的多态性。5-HTT不同的基因型转录活性亦不同，L等位基因的转录活性明显高于S等位基因，两者通过影响5-HTT蛋白的合成与作用进一步调控5-HT作用的时间及强度，相对于S等位基因，L等位基因可增加5-HTT的表达和5-HT的再摄取。

罗顺文等[6]对119例原发性PE、60例继发性PE和90例健康成年男性的5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HT transporter gene-linked polymorphism, 5-HTTLPR）基因进行分析、比较发现，原发性PE组中S/S基因型的频率明显高于健康对照组，L/S基因型的频率明显低于健康对照组，S等位基因出现的频率比健康对照组显著提高。进一步研究将PE组按阴道内射精潜伏期（intravaginal ejaculation latency times，IELT）长短分成3组，发现各组间基因型和等位基因频率的差异并无统计学意义，提示5-HTTLPR基因多态性可能并不影响PE的严重程度。Ozbek 等[7]对70例PE患者和70例正常成年男性的5-HTTLPR基因型进行分析，得出了同样的结论。5-HTT基因的L、S等位基因可以改变5-HTT蛋白的表达从而导致其功能上的差异，L等位基因的表达水平比S等位基因高3倍，即5-HTT基因启动子区的多态性可以影响5-HTT的表达。由于S纯合子与S杂合子在功能上表现出的差异并不明显，从而推测出S等位基因可能在转录中占主导作用[8]。Janssen等[9]研究了89例原发性PE患者和92例正常男性的5-HTTLPR基因型，结果发现两组的L、S等位基因和基因型均无统计学差异，但在PE患者组中L/L基因型者的IELT明显短于S/S、L/S基因型者，因此认为5-HTTLPR多态性与原发性PE患者的ELT相关。

由于L等位基因存在单核苷酸多态性（single ucleotide polymorphism , SNP），L等位基因可以进一步分为LA（常见类型）和LG两种变体，前者表达产生的5-HTT蛋白多，而后者的作用基本等同于S等位基因，其表达产生的5-HTT蛋白少[10]。由于LG和S等位基因的基因表达水平几乎相同（两者的表达水平均低于LA等位基因），因此表现出功能性的三等位基因变异，先前相关研究中基因型为L/L或L/S的样本就可能包含有LG等位基因的表达，从而掩盖了5-HTTLPR的真实作用。鉴于此，Safarinejad[11]将PE患者和正常成年男性的5-HTTLPR基因的基因型更细化地分为/S、S/ LA、S/LG、LA/LG、LA/LA、LG/LG6类，并对它们进行分析和比较，发现5-HTTLPR基因型为S/S、G/LG或S/LG者PE的患病风险增加，而包含有LA等位基因者的患病风险并未增加。Safarinejad 等[12]进一步研究发现，5-HTT基因型不同的患者对选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin -reuptake inhibitors，SRIs）治疗的反应性也不同，LA/LA基因型者对其反应性要明显优于S等位基因携带者的反应性，这提示E患者的基因型或许可为未来临床选择用药起到一定的指导作用。

然而，也有一些研究结果认为5-HTTLPR的多态性与PE发病并不存在明显相关性。Zuccarello等[13]对21例PE患者和100例健康成年男性的SLC6A4基因型进行分析，发现两组5-HTTLPR、rs25531和STin2基因型频率并无统计学差异。Jern 等[14]研究了1673例孪生兄弟及其非孪生兄弟的5-HTTLPR的多态性与PE之间的关系，发现5-HTTLPR多态性与男性的IELT及PE其他症状之间并无明显相关性。鉴于5-HTTLPR多态性对PE影响的研究结论不尽相同，Zhu等[15]对部分相关研究作了荟萃分析，认为5-HTTLPR多态性与PE之间具有一定的相关性，并且L等位基因可以降低PE的患病风险。研究所涉及的样本量相对较小、统计学分析各异以及PE诊断标准不甚统一等或许是导致部分研究结论相悖的原因。

5-HT1A受体功能亢进可加速射精，其基因存在多种多态性，其中研究最多的是5-HT1A受体基因的C （1019）G多态性，即1019位置上的胞嘧啶（C）被鸟嘌呤（G）所替换，G等位基因与5-HT1A受体高表达及5-HT 释放减少相关[16-18]。Janssen等[19]对54例原发性PE患者的IELT与5-HT1A受体基因的C（1019）

多态性之间的关系进行了研究，结果发现PE患者-HT1A受体基因基因型为GG和CG者的IELT分别为基因型为CC者IELT的2.5倍和1.9倍，表明5-HT1A受体基因多态性与原发性PE患者的IELT相关，CC基因型可以明显缩短其IELT。

鉴于对动物和人类的研究均已表明5-HT2C受体的激活可以升高射精阈值和抑制射精，Luo等[20]通过对PE患者和正常男性的5-HT2C受体基因进行分析，推测5-HT2C受体基因两种不同的多态性C-759T、G-697C与原发性PE之间的关系，发现病例组-759T/-697C基因型频率高于对照组，而-759C/-697G频率则低于对照组，携带有-759T和（或）-697C等位基因的男性PE的患病风险增大，表明-759T和-697C突变可能使5-HT2C受体基因启动子的活性降低，进而使5-HT2C受体升高射精阈值的能力降低，导致携带者的PE患病风险增加。

二、PEPE与DATDAT基因多态性

5-HT系统对射精活动呈抑制作用，而多巴胺系统对其则呈兴奋作用，并可对抗5-HT系统的作用[21]。多巴胺受体（dopamine transporter , DAT）通过快速地将DA重摄取到突触前神经末梢来清除已释放到突触间隙的DA，从而及时终止DA对射精活动的兴奋作用。多巴胺受体兴奋剂可以促发射精，而其拮抗剂则会延迟射精。DAT基因（DAT1）编码多巴胺受体蛋白，其位于染色体5p15.3，在其3’非翻译区有一个长度为40bp并表现有多态性的数目可变串联重复序列（variable number of tandem repeats , VNTR），其重复数目在3～12之间变化不等。DAT1最常见的两个等位基因是9个重复（9-repeat, 9R）和10个重复（10-repeat , 10R），前者与DAT的低表达相关[22]，而后者则与DAT的高表达相关[23, 24]，这表明SLC6A3基因变化可以改变DAT的表达水平。

Santtila 等[25]对867例孪生兄弟及其非孪生兄弟（423例）的射精情况与DAT1多态性之间的相关性进行了研究，发现基因型为10R/10R的男性比基因型为9R/10R 和9R/9R的男性更易罹患早泄。Safarinejad 等[26]对PE患者和正常男性的DAT1-VNTR的多态性进行了基因分析，结果发现9R等位基因和9R/10R基因型都会增加男性PE的患病风险，而7R等位基因则会降低其患PE的风险。能导致高浓度DA的DAT1-VNTR多态性增加了男性PE的易感性，9R等位基因的存在导致DAT低表达，其对 DA的再摄取减少，使得突触间隙内DA的浓度增加，从而加快射精活动。

三、PEPE与OXTOXT、AVPAVP受体基因多态性

对动物和人类的研究发现，催产素（oxytocin，OXT）和精氨酸后叶加压素（arginine vasopressin，AVP）也参与射精活动的调控。在射精过程中，血浆OXT水平升高，OXT可以增加附睾、输精管等参与射精活动的组织器官的收缩性，AVP在这一过程中的作用和OXT类似[27, 28]。AVP 受体基因共有6个AVP 1A 受体（AVPR1A）基因SNPs和1个AVP 1B受体（AVPR1B）基因SNPs，OXT受体基因共有12个SNPs。

Jern等[29]对1 517例孪生兄弟及其非孪生兄弟的射精功能、OXT和AVP受体基因的SNPs等进行分析研究，以了解OXT受体基因和AVP受体基因的多态性与射精活动之间的关系，发现OXT受体基因rs75775的SNP与PE相关，G/T基因型者相对于G/G基因型者或T/T基因型者的PE患病风险明显增加，即这一SNP的杂合个体比其两个纯合个体有明显增大的PE患病风险，而并未发现AVP受体基因的SNPs与PE之间有明显的相关性。表明当射精反射开始后OXT和AVP的作用才开始显得突出，而它们对触发启动射精这一生理过程的作用也许是比较有限的。

四、结语

PE作为最常见的男性性功能障碍疾病，近年出现的研究不断揭示着其基因学，特别是基因多态性方面的发病机制。目前研究认为PE发病与5-HTTLPR、DAT基因和5-HT1A受体、5-HT2C受体、OXT受体、AVP受体基因的多态性均有关。其中部分研究还发现基因型不同的PE患者对PE药物的反应性亦有差异，这初步显示了PE基因多态性研究可为未来临床选择用药起到一定的指导作用。

由于参与射精过程的神经递质（如5-HT）的表达通常是由多个基因共同调控的，单一基因及其多态性或许并不能直接决定其表达[30]。这在一定程度上也印证了Janssen等[9]的假说，即多个基因的多态性和（或）多个能加快射精活动的遗传因素的综合作用导致了PE患者持续性的IELT过短，单一基因的多态性或许并不能揭示PE所有的潜在发病机制。同时由于射精活动是一个十分复杂的过程，其中涉及多方面因素的共同作用，包括基因-环境和基因-基因间的相互作用等，而基因多态性或许只能揭示PE发病机制的部分内容。因此，进一步研究PE的基因学发病机制及其与环境因素之间的相互作用，对阐明PE病因并指导其治疗具有重要意义。

致谢：本课题由上海市科委重大科研基金（09DJ1400400）项目资助

关键词早泄; 基因多态性

参 考 文 献

1 St Lawrence JS, Madakasira S. Int J Psychiatry Med 1992; 22(1): 77-97

2 Revicki D, Howard K, Hanlon J, et al. Health Qual Life Outcomes 2008; 6: 33

3 Waldinger MD, Rietschel M, Nothen MM, et al. Psychiatr Genet 1998; 8(1): 37-40

4 Jern P, Santtila P, Johansson A, et al. Int J Impot Res 2009; 21(1): 62-67

5 Waldinger MD, Berendsen HH, Blok BF, et al. Behav Brain Res 1998; 92(2): 111-118

6 罗顺文, 王峰, 解志远, 等. 北京大学学报•医学版2011; 43(4): 514-518

7 Ozbek E, Tasci AI, Tugcu V, et al. Asian J Androl 2009; 11(3): 351-355

8 Andersson G, Larsson K. Eur J Pharmacol 1994; 255(1-3): 131-137

9 Janssen PK, Bakker SC, Rethelyi J, et al. J Sex Med 2009; 6(1): 276-284

10 Hu XZ, Lipsky RH, Zhu G, et al. Am J Hum Genet 2006; 78(5): 815-826

11 Safarinejad MR. J Urol 2009; 181(6): 2656-2661

12 Safarinejad MR. BJU Int 2010; 105(1): 73-78

13 Zuccarello D, Ghezzi M, Pengo M, et al. J Sex Med 2012; 9(6): 1659-1668

14 Jern P, Eriksson E, Westberg L. Arch Sex Behav 2013; 42(1): 45-49

15 Zhu L, Mi Y, You X, et al. PLoS One 2013; 8(1): e54994

16 Huang YY, Battistuzzi C, Oquendo MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol 2004; 7(4): 441-451

17 Lemonde S, Turecki G, Bakish D, et al. J Neurosci 2003; 23(25): 8788-8799

18 Molina E, Cervilla J, Rivera M, et al. Psychiatr Genet 2011; 21(4): 195-201

19 Janssen PK, van Schaik R, Zwinderman AH, et al. Pharmacol Biochem Behav 2014; 121: 184-188

20 Luo S, Lu Y, Wang F, et al. Urol Int 2010; 85(2): 204-208

21 Hsieh JT, Chang HC, Law HS, et al. Br J Urol 1998; 82(2): 237-240

22 Vandenbergh DJ, Persico AM, Hawkins AL, et al. Genomics 1992; 14(4): 1104-1106

23 Fuke S, Suo S, Takahashi N, et al. Pharmacogenomics J 2001; 1(2): 152-156

24 Mill J, Asherson P, Browes C, et al. Am J Med Genet 2002; 114(8): 975-979

25 Santtila P, Jern P, Westberg L, et al. J Sex Med 2010; 7(4 Pt 1): 1538-1546

26 Safarinejad MR. BJU Int 2011;108(2): 292-296

27 Filippi S, Morelli A, Vignozzi L, et al. Endocrinology 2005; 146(8): 3506-3517

28 Studdard PW, Stein JL, Cosentino MJ. Int J Androl 2002; 25(2): 65-71

29 Jern P, Westberg L, Johansson A, et al. BJU Int 2012; 110(11 Pt C): E1173-E1180

30 Albert PR, Le Francois B, Millar AM. Mol Brain 2011; 4: 21

（2014-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.01.019

中图分类号R 698.1