防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）把降胆固醇治疗进行到底

李勇

●述 评

防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）把降胆固醇治疗进行到底

李勇

1 动脉粥样硬化的胆固醇学说

1.1 高胆固醇血症与冠心病的流行病学证据 目前血脂异常，尤其是高胆固醇血症，已被公认为冠心病致病性危险因素。迄今为止，所有流行病学研究和临床随机对照研究证据均支持动脉粥样硬化发生、发展的胆固醇理论。

弗雷明汉（Framingham）研究表明，血胆固醇水平越高，发生心脑血管事件的风险越高（血胆固醇升高1%，冠心病风险增加2%）。血总胆固醇（TC）水平＞8.0mmol/L的人群比＜4.9mmol/L者冠心病风险增加7倍。对来自美国、荷兰等7国16个队列共计12 763例40～59岁男性随访10年的数据表明，心血管死亡率随着TC水平的升高而上升。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）占人体血浆TC的65%～70%。一般情况下，LDL-C与TC平行，LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。临床上已经采用LDL-C取代TC作为对冠心病及其他动脉粥样硬化的风险评估指标。

1.2 他汀为ASCVD及其他心血管疾病高危人群首选 1994年发表的4S研究及随后发表的LIPID、CARE研究均证实长期他汀治疗可显著改善冠心病患者预后，此后他汀类药物便成为冠心病的治疗药物。

2004年发表的PROVE-IT研究及随后发表的HPS、TNT和IDEAL研究均表明，应用他汀强化降脂治疗更严格地控制血浆LDL-C水平，能更好地改善患者预后。以糖尿病和高血压患者为对象的CARDS和ASCOT-LLA两项研究也显示出他汀治疗在胆固醇水平不高的高危人群具有一级预防价值。2008年发表的JUPITER研究证实，在基线LDL-C为2.7mmol/L合并C反应蛋白升高的非冠心病非糖尿病人群中应用瑞舒伐他汀治疗可将血清LDL-C降低至1.4mmol/L，发生ASCVD事件风险降低44%。

我国《中国成人血脂异常诊治指南》（2007年发布）及《2014年中国胆固醇教育计划（CCEP）血脂异常防治专家建议》和欧洲[欧洲心脏病学会（ESC），2011年]、美国[ACC/美国心脏学会（AHA），2013年；国家脂质学会（NLA），2014年]、英国[英国国立健康与临床优化研究所（NICE），2014年]指南以及国际动脉粥样硬化学会（IAS）2013年发布的指南均强调，对动脉粥样硬化疾病[包括稳定性冠心病和急性冠脉综合征（ACS）]患者及非ASCVD的心血管高危人群（糖尿病、高血压、慢性肾脏病及严重高胆固醇血症），应在治疗性生活方式改变的基础上首选他汀类药物治疗。

2 他汀＋依折麦布：联合降脂时代的开启

2.1 他汀联合肠道胆固醇吸收抑制剂有望实现协同降脂，降低心血管疾病风险 尽管已经采取高强度他汀治疗，冠心病患者仍然存在相当高的剩留风险。在临床上，即使他汀剂量翻倍增加，其进一步降低LDL-C的作用也非常有限（仅6%），与此同时其产生副作用和不良反应的风险却可能大幅度增加。

较小剂量他汀与其他降脂药物的联合治疗策略，从理论上有可能实现协同降脂疗效，可获得超越于他汀剂量翻倍的较大降脂幅度。

人体胆固醇水平取决于其在肝脏的合成、清除以及在肠道的吸收情况。血浆胆固醇水平的30%～40%来自于肠道胆固醇（包括饮食来源及胆汁中胆固醇成分的肠肝循环）吸收。肠道上皮细胞刷状缘的NPC1L1蛋白具有特异性转运肠道内来自饮食及胆汁中肠肝循环的胆固醇成分，是胆固醇吸收入血的关键活性蛋白。有研究表明，与普通人群相比，NPC1L1蛋白基因多态性导致LDL-C水平降低的人群心血管疾病风险降低50%。

依折麦布是特异性肠道胆固醇吸收抑制剂，可选择性与NPC1L1蛋白结合，使后者失去转运胆固醇的能力，因而具有特异性抑制肠道胆固醇吸收的作用。大量临床试验均证实，与安慰剂相比，单用依折麦布可将血浆LDL-C水平降低17%～20%。进一步研究显示，应用他汀药物治疗后可引起反馈性肠道胆固醇吸收能力增强，单用依折麦布治疗也会导致肝脏合成胆固醇增多；而在他汀药物治疗的基础上使用依折麦布能进一步降低LDL-C水平达20%～25%。

2.2 他汀+依折麦布可显著降ASCVD风险，实现对LDL-C的严格管理 IMPROVE-IT为一项随机双盲、阳性药物对照、国际多中心临床研究，该研究在39个国家1 158个研究中心开展，共计纳入18 144例起病10天内（平均5天）已经接受标准规范诊断的ACS患者。结果为，依折麦布+他汀联合治疗比单用他汀进一步降低LDL-C幅度达23%。

随访6年结果显示，单用辛伐他汀组和依折麦布+辛伐他汀组的首次心血管终点事件分别为2 742个（34.7%）和2 572个（32.7%），依折麦布+辛伐他汀组降低心血管事件风险较单用辛伐他汀组进一步降低6.4%（P=0.016），平均治疗50个病例就能预防1次事件（NNT=50）。其中，心肌梗死、缺血性卒中及心血管死亡+心肌梗死+卒中联合终点事件的相对风险分别降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）和10%（P=0.003）。安全性方面的研究结果显示，在平均随访的6年间，两组间肝脏和骨骼肌损伤及癌症发病的风险均相同。该研究是临床降脂治疗降低ASCVD风险的又一个重要里程碑，标志着降胆固醇治疗新时代的到来——联合降脂药物治疗将逐渐成为主流。

值得考虑的是，前期IMPROVE-IT研究设计中仅统计随机分组治疗30天以后的首次心血管转归终点事件，可能低估依折麦布+辛伐他汀治疗组的心血管获益。如果统计所有首次及所有再次发生的终点事件，则可能获得更大幅度的临床获益。

此外，笔者在此需要指出的是，在联合降脂治疗的时代里，他汀依然是治疗心血管疾病的基石。对于基线LDL-C水平在70mg/dl的冠心病患者，常规剂量他汀即能将LDL-C水平降至50mg/dl（约降30%）。因此，并非每例冠心病患者都需要依折麦布+他汀联合治疗。

而在ACC 2015上公布的IMPROVE-IT研究所有累积心脑血管终点事件的事后分析结果显示，在随访期间所有事件总计9 545次，其中首次事件为5 314次，额外事件达4 231次。与单用他汀相比，他汀+依折麦布联合治疗可将所有心脑血管事件风险进一步降低9%（额外事件风险多降低12%）；所有冠心病事件风险多下降15%（额外冠心病事件多降低21%）；所有心血管硬终点事件（心血管死亡+心肌梗死+卒中）进一步降低12%，所有非致死性心肌梗死进一步降低13%，所有非致死性卒中事件进一步降低23%。

IMPROVE-IT研究最新分析结果进一步证实，长期应用依折麦布+他汀联合治疗能稳定维持LDL-C水平较单用他汀进一步降低＞20%，显著优于他汀剂量加倍的疗效，并且安全性良好。在他汀治疗将LDL-C降至极低水平时，加用依折麦布治疗仍对ACS患者具有保护作用，能显著延缓和减少心血管事件发生，获得显著临床获益。依折麦布联合常规剂量他汀治疗能够满足大多数临床冠心病患者的更加严格的LDL-C管理的要求。

3 PCSK9抑制剂：未来ASCVD防治希望之星

3.1 发现PCSK9将对心血管疾病防治产生重大影响 毋庸置疑的是，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是最近10年来心血管疾病研究领域最受关注和进展最快的热点之一。随着一系列Ⅱ期临床试验结果的发表，越来越多的临床医生对PCSK9产生极大的兴趣和热情。在ACC 2015的开幕致辞中，ACC现任主席奥加拉（O′Gara）教授更是将PCSK9列为“将对今后临床心血管疾病防治产生重大影响的发现之一”。

PCSK9是一种甾醇调控结合蛋白（SREBP）转录控制的分泌型丝氨酸蛋白酶，与肝细胞上低密度脂蛋白（LDL）受体（LDL-R）结合形成复合体后通过胞饮作用进入细胞内，然后由溶酶体将LDL-R-PCSK9复合体全部降解，导致肝细胞表面LDL-R减少，肝细胞对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）颗粒清除能力下降，因此PCSK9能够强力调控血浆LDL-C水平。

目前认为他汀类药物降低LDL-C水平的作用与肝细胞LDL受体反馈性上调显著相关，而PCSK9抑制剂可直接提高肝细胞膜上的LDL受体数目，因此理论上PCSK9抑制剂能够获得至少与他汀药物相似的抗动脉粥样硬化疗效，有望为家族性高胆固醇血症、他汀治疗未达标及他汀治疗不耐受的心血管及高胆固醇血症患者提供新的治疗手段。

一系列Ⅱ期和Ⅲ期临床研究显示，PCSK9抑制剂（PCSK9单克隆抗体）的降脂疗效非常显著，对他汀治疗未达标或他汀不耐受的高胆固醇血症患者以及家族性高胆固醇血症患者，单独应用或在他汀药物基础上联合使用PCSK9抑制剂可使患者血浆LDL-C水平降低40%～70%，并且有50%～90%的患者治疗后LDL-C水平降低至＜70mg/dl。

此外家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致人体内LDL-C水平大幅度地升高和冠心病死亡，而PCSK9基因无效突变则导致LDL-C水平降低28%，15年内心血管死亡和心肌梗死的危险降低88%。

尽管Ⅱ期临床试验表明短期接受PCSK9抑制剂治疗安全性良好。然而临床医生更加关注的是，这种现今为止最强力的降胆固醇治疗药物（LDL-C水平降低至＜40mg/dl），是否具有长期治疗的安全性保证以及在心血管临床的获益究竟如何？

3.2 ACC 2015，PCSK9的疗效被OSLER1和OSLER2两项研究证实 在ACC 2015主会场举行的最新揭晓临床研究（LBCT）专场，来自美国哈佛大学的萨巴替尼（Sabatine）教授公布了PCSK9抑制剂evolocumab对长期心血管转归影响的OSLER1和OSLER2两项研究的研究结果。

OSLER1和 OSLER2这两项研究分别是在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验完成后进行的开放标签、延长治疗研究，但是与上述研究不同的是，这两项研究中的心血管转归终点事件采取盲法评定。共纳入4 465例患者，按2∶1比例随机分入evolocumab治疗组（皮下注射，140mg/2周或420mg/4周）和标准治疗组，基线时70.1%患者接受着他汀治疗（27%为高强度，35%为中等强度），中位随访时间为11.1个月。

在随访12周时，evolocumab组患者中位LDL-C水平已经从基线的120mg/dl降至48mg/dl，较标准治疗组LDL-C水平平均低73 mg/dl。随访期间evolocumab治疗组心血管转归联合终点（死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛住院、血运重建手术、卒中、一过性脑缺血、心衰住院）较标准治疗组减少53%（P=0.003）。亚组分析显示，年龄、性别、LDL-C水平、是否他汀治疗、心血管危险程度及是否已经存在心血管疾病均不影响evolocumab治疗对心血管转归终点的降低。

在安全性方面，与标准治疗组相比，evolocumab治疗组总体不良事件率未见显著增加（64.8%对69.2%），其中严重不良事件发生率、骨骼肌相关不良事件发生率、实验室检查异常发生率相似。而研究者报告的认知功能变化在evolocumab治疗组较标准治疗组略多（0.3%对0.9%），但认知功能变化的发生率较低（＜1%），且分析表明，上述变化与LDL-C水平无关。进一步分析显示，evolocumab治疗后不同LDL-C水平患者中的不良事件发生率相似，即使在LDL-C降低至＜25mg/dl组中，各种不良事件发生率与总体无显著差异。

OSLER1和OSLER2研究结果提示，PCSK9抑制剂能够安全并强力降低LDL-C水平，并可能在治疗1年就得到显著改善心血管预后的临床获益。

3.3 ODYSSEY LONG TERM研究为安全有效性添力证 OSLER1和OSLER2研究结果在ACC 2015公布的同一天，《新英格兰医学杂志》（N Engl JMed）在线发表了PCSK9抑制剂alirocumab治疗心血管疾病高危患者有效性、安全性及心血管转归影响的临床试验ODYSSEY LONG TERM的研究结果。

该研究纳入人群为杂合子家族性高胆固醇血症患者，入选者已经明确有心血管疾病或冠心病等危症，且接受最大耐受剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗也未能达标（LDL-C＜70mg/dl），按2∶1比例随机分入alirocumab组（皮下注射alirocumab 150mg/2周）和安慰剂组。治疗随访至第24周时，与安慰剂组相比，alirocumab组LDL-C水平下降了74mg/dl（降幅为61.9%），LDL-C水平＜70mg/dl的达标率显著提高（8%对79.3%）。

在安全性方面，与安慰剂组相比，alirocumab治疗组总体不良事件发生率、严重不良事件发生率相似，分别为（82.5%对81.0%，19.5%对18.7%），其中，除肌无力（2.9%对5.4%，P=0.006）显著增加外，其他如过敏反应、注射局部反应、认知功能变化、眼部症状、新发糖尿病及原有糖尿病加重等发生率均无显著差异。值得注意的是，alirocumab治疗后37.1%患者LDL-C降低至＜25mg/dl，而该组极低LDL-C水平患者的不良事件发生率与alirocumab治疗组总体发生率相似。

事后分析表明，整个治疗随访期间，alirocumab治疗组主要心血管不良事件（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中及不稳定型心绞痛住院）发生率较安慰剂组有明显降低（1.7%对3.3%，P=0.02），其中非致死性心肌梗死显著降低（0.9%对2.3%，P=0.01）。

与OSLER1和OSLER2两项研究不同，该研究采用随机双盲安慰剂对照设计，为PCSK9抑制剂的安全性和降脂疗效提供了更加确凿的科学数据，初步证实PCSK9抑制剂alirocumab（皮下注射150mg/2周），能够将已接受最大耐受剂量他汀药物（部分同时联合其他降脂药物）治疗的心血管疾病高危患者LDL-C水平进一步降低。而整个治疗过程中alirocumab的安全性良好，心血管不良事件发生率显著降低48%（非致死性心肌梗死发生率降低61%）。

3.4 长期疗效尚待进一步证实 虽然前述3项研究令人鼓舞，但由于这些研究本身的研究设计、纳入人群或治疗时间等原因，目前仍不能确定PCSK9抑制剂在临床心血管疾病防治中的长期安全有效性。

OSLER1和OSLER2研究存在明显的局限性。首先，开放标签的研究设计可能会对报告不良事件和症状驱动的临床处理产生偏倚；其次，由于只有在evolocumab的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中未发生严重不良反应的患者才能进入OSLER1和OSLER2研究，因此，有可能会高估evolocumab的安全性；第三，进入OSLER1和OSLER2研究的受试者包括了杂合子家族性高胆固醇血症、他汀药物不能耐受或不能获得满意降脂疗效及已确诊为ASCVD等患者。如此复杂的疾病背景可能对evolocumab的降脂疗效、安全性和心血管获益的准确评价产生影响。

对于防治ASCVD而言，ODYSSEY LONG TERM研究中78周的降脂治疗时间并不够充分；尽管随机双盲安慰剂对照的研究设计大大提高了alirocumab治疗安全性的可信度，但对认知功能评估方面，该研究在设计上存在欠缺，因此对alirocumab组认知功能障碍增加趋势的原因，究竟是由于样本抽样误差所致的巧合，或者是与治疗后胆固醇水平过低相关，还是直接由于alirocumab的作用所致，目前尚无法确定。

因此，对于PCSK9抑制剂，亟需开展设计严谨、实施周密、治疗随访时间足够长的大样本随机对照临床研究加以验证其长期治疗的安全性和心血管临床获益。

目前，两项独立的大规模随机对照研究ODYSSEY和FOURNIER已经启动，这两项研究将分别考察在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂长期治疗对ACS患者和稳定性冠心病患者的心血管临床转归终点及安全性的影响。预期ODYSSEY和FOURNIER这两项研究不仅能够回答PCSK9抑制剂的心血管获益，还有可能明确降胆固醇治疗中LDL-C水平的最佳范围。

4 结语

降低血浆LDL-C水平的治疗已经成为当前心血管疾病一级预防和二级预防最重要的临床策略，降脂治疗使LDL-C水平低一些好一些。临床上，他汀类药物仍然是最重要的降胆固醇药物，防治ASCVD须以他汀类药物为基石。随着依折麦布广泛应用，安全同时强效降低LDL-C水平的联合降脂治疗将成为心血管疾病高危患者的临床常规选择。根据最新研究资料推测，PCSK9抑制剂也将在联合降脂治疗中扮演重要角色。

（本文转载自《中国医学论坛报》2015年4月23日第41卷15期总第1448期）

200040 复旦大学附属华山医院心内科