创新抗肿瘤生物技术药物临床试验总体设计思路的思考

王妙新　娄冬华

（南京医科大学公共卫生学院，江苏南京210029）

创新抗肿瘤生物技术药物临床试验总体设计思路的思考

王妙新娄冬华

（南京医科大学公共卫生学院，江苏南京210029）

根据我国当前创新抗肿瘤生物技术药物的研发现状，对比分析目前国内外临床试验总体设计中采用的几种方法，提出创新抗肿瘤生物技术药物上市前必须开展的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验总体设计思路，供从事创新抗肿瘤生物技术药物研发人员参考。

抗肿瘤；创新生物技术药物；临床试验；方案设计

我国生物医药行业一直是国家高科技重点扶持的对象，从“七五”规划到“十五”规划、“863”、“963”、“火炬”、“攀登”计划及国家自然科学基金的支持，培育了一批有较高科研创新实力的生物医药科技公司，并取得了一些高技术含量的研究成果，少量生物技术药物已经上市，一批生物技术药物正在注册申报或正在进行临床试验。

创新生物技术药物的研发需经历从靶点选定、先导物获取、先导物优化、预期候选药获得、临床前研究、临床试验等一系列过程。历时十几年，需要投入大量的人力和资金。根据塔夫茨药物研发中心（Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD）最近的报告，一个成功获批上市的新药，平均需要投入大约25.58亿美元。其中，13.95亿美元为直接资金投入，11.63亿美元为同期因研发失败而导致的间接投入［1］，临床试验费用占到总费用的60%左右。

2014年，全球10只销量最高的药品共创造了830亿美元的市场价值，其中7只为生物技术药物，市值共计600亿美元。生物技术药物产业方兴未艾，世界各国都在大力研发生物技术药物。近几年，我国处在生物技术药物的密集注册、申报阶段，生物技术药物的临床试验也将进入高峰期。近期，国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织制定并发布的《生物类似药研究与评价技术指导原则》，进一步明确了生物类似药物的定义，规范和指导我国生物类似药物的研发过程，加大了生物类似药物仿制的难度，客观上促使国内药企更倾向于研发创新生物技术药物。由于生物技术药物与化药相比有其自身的特点，其临床试验的总体设计思路与化药也不尽相同。为此，本文通过对比分析目前国内外临床试验总体设计中主要采用的几种方法，就创新抗肿瘤生物技术药物临床试验总体设计方案提出一些看法，供从事创新抗肿瘤生物技术药物研发人员参考。

1　创新抗肿瘤药物上市前各期临床试验及其设计方法

按照《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》的要求，抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。这种分期非固定的开发顺序，虽然对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验的要求有所不同，但统计假设的建立和检验可为Ⅱ期临床试验的组成部分，同样，部分探索性研究也可为Ⅲ期临床试验的组成部分。

1.1Ⅰ期临床试验及其设计方法

Ⅰ期临床试验为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学行为，为制定给药方案提供依据，即为Ⅱ期临床试验提供推荐剂量和给药方案。主要目的是探索不同给药方案下的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）、剂量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT）、合理的给药方案，确定Ⅱ期临床试验推荐的给药方案并按照国家食品药品监督管理总局药品审评中心技术审评要求的注意事项组织实施［2］。

Ⅰ期临床试验设计方法主要有：3+3剂量递增设计、连续重新评估设计（continual reassessment method，CRM）和改良毒性概率区间设计（modified toxicity probability interval，mTPI）3种。3+3剂量递增设计是传统的Ⅰ期临床试验设计，其操作简单、易为医生和临床试验工作者掌握，目前仍被广泛使用。CRM设计和mTPI设计，理念先进，特别是mTPI设计在很多方面均优于3+3剂量递增设计［3］，由于操作略显复杂等原因，这2种设计方法尚未被国内专家采用。

1.2Ⅱ期临床试验及其设计方法

Ⅱ期临床试验为初步评价药物治疗作用的试验。主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，进一步探索和优化Ⅰ期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同时需要进一步阐明给药方案与安全性、有效性的关系，按照药品审评中心技术审评要求的注意事项组织实施［4］。

Ⅱ期临床试验设计方法分为单阶段和多阶段设计，根据有无对照组设置，分为单臂试验和随机对照试验。

多阶段设计包括最优二阶段设计（optional two-stage design）、自适应二阶段设计（adaptive twostage design）、弹性二阶段设计（flexible two-stage design）、最优三阶段设计（optional there-stage design）等。通过事先拟定的研究终止标准，在试验组的有效率未达到预期值时早期终止研究。其中，Simon两阶段设计因其简单、易实施的优点，应用最广［5］。

Simon两阶段设计以标准治疗的有效率为下限，计算出试验组最初达到治疗效果所需的病例数，保证95%把握度，排除劣效可能性。

自适应试验设计可分为单阶段自适应设计与多阶段自适应设计，根据有无事先确定样本量又分为开放型与闭锁型设计。自适应设计由于其操作的复杂性和自身存在的一些不足［6］，鲜见用于临床试验设计的报道。

单臂试验常用于抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验设计，Ⅱ期试验中也有采用，但采用随机、平行对照试验设计者居多。非细胞毒性药物及非强免疫制剂药物的临床试验，各期试验中基本上均设对照。

1.3Ⅲ期临床试验及其设计方法

Ⅲ期临床试验为治疗作用确证试验。其目的是确证药物在特定的目标人群中的有效性和安全性，评价肿瘤受试者的临床获益情况，为药物注册申请的审查提供充分的依据。

Ⅲ期临床试验设计大多为大样本、随机、平行对照设计，根据具体情况选择安慰剂或阳性药物进行对照。从维护受试者权益的角度出发，在有市售阳性药物的情况下，采用阳性药物进行对照；无市售阳性药物时选用安慰剂进行对照。采用最佳支持治疗或安慰剂进行对照时必须采用优效性检验设计。

2　抗肿瘤药物临床试验总体设计方案及各自特点

2.1按Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分3个阶段实施

系经典的抗肿瘤药物临床试验总体设计方案。该总体设计方案具有各期临床试验目的明确的特点，后一阶段的研究工作建立在对前一阶段研究结果充分评估的基础上，临床试验风险相对较小。通常情况，Ⅰ期临床试验的有效性指标选客观缓解率（objective response rate，ORR）、Ⅱ期选无进展生存期（progression-free survival，PFS）、Ⅲ期选总生存期（overall survival，OS），这种选择方法可使整个临床研究周期相对较短，但存在ORR、PFS与OS结果不一致的风险，具体各阶段临床试验选择何种终点指标，需根据抗肿瘤药物本身的抗肿瘤特点和临床试验总体设计方案，参照《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》要求，选择临床试验终点观察指标。

Ⅰ期临床研究阶段，有效性评估通常不是临床试验的主要目的，但也有国外临床研究［7］在Ⅰ期阶段纳入较多的样本量，采用PFS、OS指标进行有效性评估，这与该药临床试验总体设计及该试验在该药一系列试验中所要解决的问题，即与该试验目的有关，也与药物抗肿瘤的特点有关。

Ⅱ期设计中普遍采用随机、平行对照试验设计，所得试验结果客观，若采用阳性药对照，可获得与阳性药的对比信息，尽早完成试验药的市场定位。

Ⅲ期临床试验普遍采用随机、平行对照试验设计，确证药物在特定的目标人群中的有效性和安全性。

不足之处：①研究周期长，后一阶段的临床试验必须等前一阶段的临床试验完全结束后方可开展。②出现逐期审评的时候，需经3次审评，临床试验阶段间隔时间较长。

2.2按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期分2个阶段实施

将Ⅰ期、Ⅱ期临床试验作为一个整体，完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验阶段的研究内容，再开展Ⅲ期临床试验。Ⅰ/Ⅱ期联合设计，可以看作是扩大的Ⅰ期研究，通常分2个部分进行。第1部分进行常规的Ⅰ期临床试验剂量爬坡和药代动力学研究，每个剂量组3～6例受试者，直至确定最大耐受剂量（MTD）。同时，对受试者进行疗效评估，确定试验药的生物有效剂量（biologically effective dose，BED），评估PK/PD的相关性。根据国外同类药物的临床试验结果，尽可能纳入靶点高表达的特定瘤种。然后在MTD剂量和BED剂量之间选择高、中、低3个剂量组，纳入同病种肿瘤的受试者，进行扩大的第2部分临床试验，初步比较各组的有效性和安全性，完成类似于传统的Ⅱ期临床试验内容。可由第1部分结果，决定是否增加使用方法的探索组别。根据Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果，选择有效剂量和特定瘤种进入Ⅲ期临床试验。舒尼替尼临床试验就采用这种设计［8］，获得美国FDA的快速审批。

优点：①这种设计去除了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的间隔，对前一阶段研究呈现阳性结果的项目而言，缩短了启动Ⅱ期研究的等待时间。②可尽早淘汰无效药物和选择有潜力的药物进入后续Ⅲ期研究。③可获得更多样本量的药代试验数据进行PK/PD分析。④可避免淘汰ORR很低，但能够显著延长mPFS和mOS这类药物。

不足之处：Ⅰ/Ⅱ期联合设计一般为单臂试验设计，采用自身前后对照和组间对照，无平行组mPFS对照数据，只能与历史数据进行比对。

2.3按Ⅰ期、Ⅱ/Ⅲ期分2个阶段实施

先开展Ⅰ期研究，再将Ⅱ期、Ⅲ期临床试验作为一个整体，完成Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的内容。

方法：根据Ⅰ期临床试验的结果，再将Ⅱ期、Ⅲ期临床试验作为一个整体开展临床试验。Ⅱ期、Ⅲ期临床试验采用适应性无缝设计［9］，其原理为：将Ⅱ期的探索性试验与Ⅲ期的确证性试验融为一体，再将其分成2个部分进行实施，根据获得的第1部分临床试验结果选择最佳处理组，可以对试验方案的不合理之处进行中期调整，具有降低研究成本、缩短临床试验周期的优势。

如前所述，由于采用自适应无缝设计原理，需要建模并需获得监管部门的认可，具体操作相对复杂，对研究人员的要求相对较高，目前国内尚无先例，国外也较少采用。

3　我国创新抗肿瘤生物技术药物研发特点

目前，国内生物制药企业独自开发新靶点原创药的能力与国外同行相比，总体上还存在一定差距，大多为紧随国外药企研发步伐，开发国外已上市或正在进行临床试验即将上市的药物，临床试验均有国外同靶点药物的资料可供参考。起始剂量、最高剂量、临床试验推荐剂量、药代动力学参数、生物标记物等均有研究数据可供参考，大多属投资风险小的模仿创新。

药物开发的目的主要是解决国内患者用药的可及性，缩小与国外患者用药的差距。同时，降低国内医疗费用，减轻患者和国家的医疗负担。

4　创新抗肿瘤生物技术药物临床试验总体设计方案推荐

根据国内外临床试验设计经验和国内有关药物临床试验法律法规的要求，结合创新抗肿瘤生物技术药物自身的特点，从国内药物研发的实际情况出发，提出创新抗肿瘤生物技术药物临床试验总体设计的一些想法。

4.1《药品注册管理办法》要求新药上市前必须完成Ⅰ～Ⅲ期临床试验，其宗旨是要求在上市前完成Ⅰ～Ⅲ期临床试验的内容，并非将临床试验硬性分割为3个独立的部分，只是经典地划分比较贴近细胞毒抗肿瘤化药临床试验的节点，《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》对此作了比较明确的阐述。

4.2临床试验的主要目的：尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择有潜力的药物进行后期的更大规模的临床试验。条件许可的情况下宜设阳性对照，通过早期阶段检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势，尽早完成对产品的市场定位。

4.3Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2个阶段临床试验总体设计，可尽快获知ORR很低但mPFS和mOS显著延长的这类药物的有效性信息，还具有在临床试验早期快速淘汰无效或毒性太大的药物，及早了解药物抗肿瘤谱。

4.4抗肿瘤生物技术药物主要有重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体等，与小分子抗肿瘤药物相比有其自身的特点：①分子量大，半衰期长。2014年世界10大畅销药物中的利妥昔单抗（Rituxan）、贝伐单抗（Avastin）和曲妥珠单抗（Herceptin）的半衰期均在20天以上。长半衰期直接导致药代试验周期延长。②用药后临床出现完全缓解（CR）、部分缓解（PR）中位应答时间普遍较小分子细胞毒性药物滞后，往往在连续给药数月后才观察到反应应答。③由于生物技术药物针对肿瘤代谢的特殊环节，靶向性强，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，低毒、耐受性好，在给药剂量远高于临床有效治疗剂量时，可能仍未观察到剂量限制性毒性反应，需要通过一定样本量的PK/PD数据分析来推测饱和给药剂量和临床试验推荐使用剂量。这种情况已经为国外完成的抗PD-1单克隆抗体Ⅰ期临床试验所验证。④存在免疫毒性和免疫原性等。

4.5有鉴于此，推荐创新抗肿瘤生物技术药物的临床研究总体方案为：按Ⅰ/Ⅱ期、Ⅲ期2个阶段实施，在Ⅰ/Ⅱ期阶段采用Simon二阶段设计方法，进行不同剂量组、用法用量组间的比较，以mPFS为主要疗效观察指标；Ⅲ期以mOS为主要疗效观察指标，采用大规模、多中心、平行对照试验设计的思路。

具体步骤及考量如下：

4.5.1第一阶段第一部分采用3+3剂量递增设计纳入受试者，根据药物单次给药半衰期的长短，选择单次联合多次给药或独立进行单次和多次给药方式进行药代和耐受性研究。抗肿瘤生物技术药物的中位半衰期大多比较长，数天至数十天不等，单独进行单次给药试验时需考虑受试者的权益保护及伦理委员会的意见，选择无有效治疗手段同时病程进展缓慢的受试者纳入单次药代试验是一种理想的选择，否则，为了获得单次给药的药代参数，让受试者单次给药后较长时间不采用其他应对措施，实际操作难度很大，在此期间采取不影响药代、耐受性和安全性观察的辅助方法，将有助于提高受试者的依从性。

初始剂量和最高剂量的选择，要根据本品临床前研究结果，参考国外同类药物Ⅰ期临床研究结果拟定，并合理设置剂量组。剂量组及用法用量的设置宜参照临床前研究结果及国外同类药物的临床试验方案，同时满足国内相关法规及指导原则的要求。

根据本品前期研究结果，参考国外同类药物的临床研究数据，选择有效性观察指标。

参考国外同类药物的抗肿瘤反应应答时间，拟定给药时间。如抗PD-1单克隆抗体其中位反应应答时间在12周左右，则其Ⅰ期连续给药时间不宜少于12周。

4.5.2第一阶段第二部分在获得初步研究结果后，选择合适的剂量组和瘤种进行用法用量的探索研究。出于维护受试权益的伦理考虑，选择目前广泛采用的Simon二阶段设计方法、以PFS作为主要疗效观察指标估算这部分试验的样本量，开展用法用量的探索研究。所有受试者在考察有效性和安全性的同时进行药代动力学、生物标记物、免疫原性检测，进行PK/PD研究。在进行疗效评估时，同时观察以ORR作为主要疗效观察指标时的有效病例发生数量，若发生数量低于预期值时，宜仔细分析发生的原因，此时，当用ORR估算的样本量小于用PFS估算的样本量时，须慎重考虑继续开展试验的必要性。所有此阶段纳入的受试者，其研究给药剂量不宜低于生物学有效剂量。

4.5.3Ⅲ期临床试验第一阶段临床试验获阳性结果后，接着开展第二阶段的Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验采用随机、盲法、安慰剂/阳性药、平行对照、优效性/非劣效性检验设计。

4.5.4后续临床试验在获得单药治疗肿瘤的初步的有效性和安全性数据后，可以考虑开展与一线、二线标准用药方案联合治疗肿瘤的临床试验，扩大药物的使用人群，使更多患者早日受益。受试者纳入条件参考相关适应证的NCCN指南及其诊疗规范。

5　抗肿瘤创新生物技术药物上市前各期临床试验注意事项

5.1临床试验的样本量必须满足统计学要求和国家食品药品监督管理总局规定的最小样本量的要求。

5.2参加爬坡试验的受试者必须为经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的恶性肿瘤患者，且可能从临床试验中获益。在试验设计时充分考虑单次给药试验受试者的权益保护。后续阶段的临床研究参考国外同类药物及前期研究结果，选择目标适应证，受试者纳入条件参考相关适应证的NCCN指南及其诊疗规范，不能因临床研究影响患者对疾病的治疗。

5.3抗肿瘤生物技术药物出现应答的时间一般比较长，如：抗PD-1单克隆抗体生物免疫制剂的中位应答时间在12周左右，受试者的预期寿命就不应少于3个月。

5.4设计临床试验用药方案时应充分参考相关肿瘤的诊治规范，不应为了临床试验，损害患者对疾病治疗的权益。

5.5根据国外同靶点生物技术药物已报道的严重不良事件，在纳入受试者时应明确排除具有相关病史或疾病的患者参加临床试验，规避该部分患者参加试验的风险。

5.6制定详细的、切实可行的风险管理计划和应急预案，提高临床试验的质量，保护受试者的权益。5.7在国内专家资源和病例资源有限，国内新药临床试验项目众多的情况下，事先运筹帷幄，充分利用有限的资源十分必要。

5.8做好与药品审评中心专家的实时沟通，让药品审评中心专家实时参与到药物临床试验的过程中来，听取他们的指导意见，及时纠正偏差，有利于新药的早日上市。

［1］Tufts Center for the Study of Drug Development.Sandra Peters How the Tufts Center for the Study of Drug Development Pegged the Cost of a New Drug at$2.6 Billion［EB/OL］.（2014-11-18）［2015-04-11］.http://csdd.tufts.edu/files/uploads/ cost_study_backgrounder.pdf.

［2］陈晓媛，王海学，钱思源，等.抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验设计的考虑要点［J］.中国临床药理学杂志，2009，25（2）：188-192.

［3］潘海涛.抗肿瘤药物贝叶斯Ⅰ期临床试验设计方法比较研究［J］.统计与信息论坛，2013，28（5）：25-32.

［4］陈晓媛，王海学，钱思源，等.抗肿瘤药物Ⅱ期临床试验设计的考虑要点［J］.中国临床药理学杂志，2009，25（3）：283-288.

［5］于浩，陈晓媛，柏建岭，等.肿瘤新药Ⅱ期临床试验中的多阶段设计［J］.肿瘤，2008，28（1）：68-73.

［6］于莉莉，王素珍，薛富波，等.临床试验中自适应设计的理论与方法概述［J］.中国卫生统计，2008，25（4）：440-442.

［7］Gettinger SN，Horn L，Gandhi L，et al.Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab（Anti-Programmed Death 1 Antibody，BMS-936558，ONO-4538）in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer［J］.J Clin Oncol，2015，33（18）：2004-2012.

［8］FDA.Center for drug evalution and research package for application Number 21-938：clinical pharmacology and biopharmaceuticac review［EB/OL］.（2006-01-17）［2015-04-11］.http：//www. fda.gov/cder/foi/nda/2006/021938 S000 Sutent BioPharmR.pdf.

［9］吴莹，侯艳，李康.适应性无缝设计在临床试验中的应用及研究进展［J］.中国卫生统计，2013，30（1）：140-142.

Consideration of General Design for Clinical Trials of Innovative Antitumor Biotechnology Drugs

Wang Miaoxin，Lou Donghua
（School of Public Health of Nanjing Medical University，Jiangsu Nanjing 210029，China）

According to the current research situation of China’s innovative antitumor biotechnology drugs and based on the analysis of the approaches adopted in the overall designs for clinical trials at home and abroad，general design ideas were put forward for phaseⅠ，ⅡandⅢof clinical trials which must be carried out before marketing for innovative antitumor biotechnology drugs so as to provide a reference for the personnel of research and development of innovative antitumor biotechnology drugs.

Anti-tumor；Innovative Biotechnology Drug；Clinical Trial；Schematic Design

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.10.013

2015-05-23）

王妙新，男，硕士，高级工程师。研究方向：临床试验与决策。E-mail：wangmiaoxin1968@163.com

娄冬华，男，博士，副教授。研究方向：统计理论与方法。通讯作者E-mail：loudonghua@sohu.com