缺氧诱导因子-1α与低氧性疾病



缺氧诱导因子-1α与低氧性疾病

李辽军综述，崔森*审校

(青海大学研究生院)

缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor，HIF-1α)在缺血缺氧性脑损伤、缺氧性肺部疾病、缺血缺氧性心肌疾病、肿瘤和炎症中的作用日益受到学界关注，并由此生发出许多新的观点和认识，部分观点和认识还存在差异。本文就此做一简要综述。

1HIF-1α与缺血缺氧性脑损伤

HIF-1α在缺血缺氧性脑损伤中的作用，学者们有不同的观点。大部分学者认为，HIF-1α能够发挥抗凋亡、脑神经保护及促进大脑血管生成等作用。Ogunshola[1]等报道HIF-1α能够通过增强抗凋亡作用而促进神经元在受到氧化应激及局部脑缺血后的存活；Wang[2]等研究发现，适度的运动预处理通过上调HIF-1α的表达可以减轻缺血再灌注所致的局灶性脑梗塞面积；在一项关于神经母细胞瘤凋亡的研究中发现，HIF-1α和Survivin在缺氧缺血小鼠模型中表达水平明显上升，继而发挥抗凋亡的作用[3]。至于HIF-1α发挥上述抗凋亡、保护脑细胞的机制，Zhu[4]等报道，在短暂脑缺血缺氧后，HIF-1α通过上调VEGF和下调caspase-9发挥了脑神经保护作用，其中PI3K、p38 MAPK及MEK途径参与了HIF-1α和VEGF的调控作用。在调控脑血管生成方面，Reisehl[5]等研究表明，脯氨酸羟化酶抑制剂通过减少HIF-1α的降解来稳定HIF-1α的浓度、控制VEGF及EPO的表达，从而明显减少缺血卒中后脑水肿、血管渗漏。

然而另一些研究者持相反观点，认为HIF-1α可导致神经细胞的凋亡、坏死，并且参与脑缺血缺氧后的炎症反应。Min[6]等研究报道，HIF-1α抑制剂Vitexin对急性和慢性新生儿脑损伤具有神经保护作用。Cheng[7]等研究表明，在缺血性卒中大鼠模型中，使用HIF-1α抑制剂能够保护培养液中的皮质细胞对抗缺血性应激、减少神经元细胞坏死，认为HIF-1α可能促进神经元的坏死。关于HIF-1α促进细胞坏死可能的机制，Singh[8]等报道HIF-1α在脑缺血再灌注后通过诱导前凋亡蛋白及Nix、BNip3、IL-20等细胞因子，导致线粒体功能障碍，从而导致细胞坏死。

出现上述不同观点的原因，可能与研究设计方法、实验方法、缺血低氧条件及时间节点差异有关，目前大部分研究倾向于支持前者观点。为进一步明确HIF-1α在缺血缺氧性脑损伤中的机制，需建立脑损伤的标准模型，同时需考虑机体内外环境、地域、不同种族等因素。

2HIF-1α与缺氧性肺部疾病

2.1HIF-1α与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)

在COPD的发病机制中，HIF-1α的作用日益受到重视，然而学界关于HIF-1α在COPD 发病中的病理生理机制及作用存在分歧。一部分学者认为，HIF-1α在COPD患者肺组织中表达上调，Tao[9]等研究表明COPD患者肺组织和血清HIF-1α表达增加，与气流受限的严重程度呈正相关。王红云[10]等研究发现COPD 大鼠模型的肺小动脉壁HIF-1α的表达明显增强，且与肺小动脉管壁厚度和肺动脉压力相关，提示HIF-1α在COPD的肺血管重塑过程中发挥重要作用。罗玲[11]等研究提示COPD患者外周血单个核细胞NF-κB、HIF-1表达均增加，且HIF-1α在不同严重程度的COPD中稳定表达，表明在慢性持续性缺氧的同时既启动了炎症反应也启动了适应性保护机制。

然而，另一些研究者持相反观点。有报道，COPD患者肺组织中HIF-1α表达下降、p53表达增加[12]。Yasuo[13]等研究指出，在重度COPD患者肺组织以及肺动脉内皮细胞和肺泡间质细胞中，HIF-1α mRNA及蛋白表达量明显下调，认为其与肺实质结构在分子水平上遭到损伤有关。魏文婷[14]等研究提示HIF-1α在COPD的进展过程中表达减少，可能与疾病的发展相关。

针对上述不同观点，笔者认为HIF-1α在COPD中的表达可能与其基因多态性、不同人群及病程阶段相关，在轻中度COPD患者肺组织中HIF-1α表达上调，而在重度COPD患者肺组织中表达下调，进一步阐明HIF-1α基因多态性在COPD中的作用，对于寻找阻断COPD发生、发展的新途径有重要意义。

2.2HIF-1α与缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension，HPH)

大量实验结果表明，HIF-1α在HPH形成中起着至关重要的作用。Zhou[15]等研究表明，慢性缺氧所致的HPH患者血清HIF-1α水平相应升高，且与肺动脉收缩压呈正相关。王建荣[16]等在慢性缺氧诱导的新生大鼠HPH模型中发现，肺组织中HIF-1α表达在缺氧3 d后显著高于对照组，新生大鼠缺氧7 d后肺血管出现重塑，提示HIF-1α参与了新生大鼠HPH的发生及发展。曹静[17]等研究发现HIF-1α 及其下游靶基因ET-1和iNOS在HPH新生大鼠肺组织中表达增加，提示HIF-1α 在该病发病机制中具有重要作用。孙青[18]等研究认为肺动脉高压大鼠肺小动脉内膜增殖的机制与HIF-1α表达上调、促进血管平滑肌细胞增殖有关。

HIF-1α在HPH发病机制中的调控作用学界观点基本一致。众多研究表明，HIF-1α在HPH发病机制中起到了中心作用，进一步研究HIF-1α及其靶基因与缺氧性肺血管收缩和肺血管重建的关系，以及HIF-1α参与低氧细胞凋亡与增殖的机制，有助于从分子水平上阐明HPH的发病机制，进而为其临床诊治奠定基础。

3HIF-1α与缺血缺氧性心肌疾病

缺血性心肌疾病是目前威胁人类健康的一大疾病。研究表明，HIF-1α在调节心肌保护中起着重要作用。Kilian[19]等运用HIF-1α腺病毒载体导入心肌细胞，稳定、大量地表达HIF-1α可以通过上调多种在血管生成过程中起促进作用的细胞因子，而使内源性内皮祖细胞大量聚集于缺血心肌，从而建立心脏的侧支循环改善心功能。闫振娴[20]等发现，老年冠心病患者随着心肌缺血严重程度的增加体内HIF-1α、HO-1表达水平增高，HIF-1α通过调控其下游靶基因HO-1及其反应产物提高心肌对缺血缺氧的耐受性，从而对机体发挥重要的保护作用。最近的一项研究证实，在大鼠心肌缺血模型中，接受注射HIF-1α腺病毒载体的大鼠心肌梗死面积小于对照组[21]，表明HIF-1α可以改善急性心肌缺血的心脏功能。Du[22]等最近报道，HIF-1α通过对新型靶基因renalase的调节发挥对心肌缺血再灌注的保护作用，为缺血性心肌疾病患者的治疗策略提供了依据。

另外，在缺氧时HIF-1α还通过激活丙酮酸脱氢酶激酶1从而抑制细胞的新陈代谢[23]，降低心肌耗氧量，提高心肌存活率。此外，在心肌缺氧环境中，出现caspase-3的激活、促凋亡基因(如bax)表达上调以及抗凋亡基因(如bcl-2)表达下调等，通过死亡受体途径及线粒体途径等导致心肌细胞发生凋亡，而缺氧时HIF-1α的高表达可通过激活PI-3K/Akt等通路逆转上述过程，降低细胞凋亡率，从而提高缺氧区细胞的增殖率，发挥抗凋亡的作用[24-25]。

HIF-1α作为一种氧敏感的转录调节因子，其对缺血缺氧性心肌的保护作用得到了学界的公认，其中对HIF-lα相关信号通路的深入研究，将为缺血性心肌疾病的治疗提供新的视野。

4HIF-1α与肿瘤

4.1HIF-1α与血管生成及肿瘤转移

HIF-1α的激活在促进肿瘤血管生成中起着关键作用，HIF-1α可通过上调VEGF的表达，促进肿瘤血管生成，并导致肿瘤浸润和淋巴结转移。研究发现HIF-1α抑制剂可以使肿瘤生长、血管形成和转移明显降低[26]。最近的一项研究发现，乳腺癌合并糖尿病患者乳腺癌组织中HIF-1α、VEGF显著升高，提示HIF-1α通过其靶基因VEGF增强肿瘤组织的血管生成[27]。在一项结直肠癌的研究报道中，HIF-1α参与了肿瘤的血管生成、转移、细胞的存活和化疗耐药[28]。

侵袭转移是恶性肿瘤发展的一个重要特性，可发生于肿瘤发展过程中的任一阶段，HIF-1α对肿瘤的侵袭转移起到了至关重要的作用。在肿瘤缺氧状态下，各种黏附分子、表面分子、膜蛋白及杂蛋白均在HIF-1α的调节下参与了肿瘤的转移。Wei[29]等报道，抑制HIF-1α表达后，胰腺癌细胞的侵袭性、抗缺氧能力及扩散能力降低，其机制可能是HIF-1α通过上调 Caveolin-1促进了配体-表皮生长因子受体的信号转导，增加了肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的能力[30]。Thomas[31]等研究证实HIF-1α作用于癌症干细胞相关膜蛋白CD24，促进肿瘤生长和转移。Ke[32]等研究发现，在低氧条件下HIF-1α和Sp1联合激活CD147基因启动子，导致CD147表达上调，从而促进上皮实体瘤的生长和转移。另外，一篇Meta分析[33]结果表明HIF-1α基因C1772T多态性和癌症的组织学分级及淋巴结转移的增加风险相关，提示HIF-1α多态性也与肿瘤转移密切相关。

缺氧是诱发肿瘤转移的最重要的因素之一，进一步研究HIF-1α新的靶基因及其功能，有助于对侵袭性肿瘤提供新的治疗靶点。

4.2HIF-1α与肿瘤细胞凋亡

HIF-1α在肿瘤细胞凋亡调控中的作用机制，学界持有不同的观点。一部分学者认为HIF-1α促进了肿瘤细胞凋亡的作用。有报道，在肿瘤低氧区域，HIF-1α可通过激活凋亡前体蛋白BNIP3和NIX诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现，p53结合到ODD结构域而与HIF-1α结合[34]，通过调节Bax等蛋白诱导细胞程序性死亡或由p21介导细胞生长抑制。Li[35]等研究表明，HIF-1α通过下调cyclin B1、survivin和上调Caspase-3促进肺癌细胞的凋亡。张晓楠[36]等研究发现，HIF-1α与促凋亡蛋白BAK在胃癌组织中的阳性表达成正相关，提示HIF-1α可能参与诱导了胃癌细胞的凋亡。

然而，另一些学者认为HIF-1α可使细胞免于低氧诱导的细胞凋亡，在低氧应激中发挥抗凋亡的作用。Nardinocchi[37]等发现，HIF-1α可通过下调HIPK2对抗p53介导的凋亡。Xia[38]等报道，在恶性视网膜母细胞瘤中，通过抑制HIF-1α可以下调VEGF、GLUT1及Survivin mRNA的表达，进而抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。Shin[39]等研究表明，HIF-1α激动剂氯化钴抑制了凋亡调节蛋白的表达，如Bax、Bcl-2、Caspase-3、Caspase-8、caspase-9及细胞色素C等，而HIF-1α抑制剂IK可以发挥抗增殖和诱导凋亡的作用。

HIF-1α调节肿瘤细胞凋亡的确切机制仍不是很清楚，对于上述两种相反的观点，作者认为由于缺氧的程度和时间不同，HIF-1α在缺氧组织细胞凋亡中扮演着双重角色，既可发挥抗凋亡作用又可发挥促凋亡作用，另外缺氧还可以通过非HIF-1α途径调节细胞凋亡，所以在肿瘤细胞凋亡中HIF-1α表现出不同的调节作用。进一步探讨HIF-1α参与肿瘤细胞凋亡具体的信号传导通路，将为临床抗肿瘤提供新的思路和手段。

5HIF-1α与炎症

微环境的低氧是炎症组织重要的病理特征，缺氧损伤通常伴有炎性细胞浸润，炎症反应常导致细胞缺氧反应途径的激活。近年研究发现HIF-1α具有炎症调节作用。目前已知IL-6、GF-1、IL-1β、TNF-α、PGE2及LPS等致炎因子能激活HIF-1α的转录活性。另外，HIF-1α不仅调控巨噬细胞的免疫相关基因，也调控CD4+和CD8+T细胞介导的炎症细胞因子的产生。

HIF-1α在炎症中的作用，学者们有不同的认识。大部分研究认为，HIF-1α促进了炎症反应，最近的一项研究显示，HIF-1α增强了舒林酸处理的小鼠近端结肠炎症反应[40]。Hu[41]等发现，HIF-1α协同Toll样受体促进了类风湿关节炎的炎症活动。Suresh[42]等研究表明，2型肺泡上皮细胞中HIF-1α的活化是肺挫伤后急性炎症的主要驱动力。Fitzpatrick[43]等研究表明，低氧条件下HIF-1α和NF-κB的P65亚基直接促进COX-2及其他主要促炎因子的表达。Kim[44]等证实，在吸入OVA引起的炎症反应中，HIF-1α表达水平均升高，并且炎症细胞数量增多，气道高反应性和肺血管通透性增加，HIF-1α的抑制剂2-二甲氧雌二醇能够逆转这种趋势。

然而，另一些研究者认为，HIF-1α在炎症性疾病中发挥了抗炎作用。Flück[45]等研究发现，在炎症性肠病小鼠模型中，特异性敲除树突状细胞中HIF-1α可以增加促炎因子及粘蛋白水平，表现出更严重的肠道炎症反应，这提示HIF-1α可能具有抑制炎症反应作用。在大鼠肺不张模型中，研究者发现，肺泡上皮细胞HIF-1α的活化可以抑制肺不张引起肺泡缺氧所致的炎症反应[46]。Tang[47]等研究表明，HIF-1α作用于TNF-α抑制了血管扩张刺激磷蛋白的表达，减轻了肺部急性炎症反应。Kihira[48]等研究证实，HIF-1α的缺失减轻了脂肪组织中巨噬细胞浸润及炎症反应。

目前学界对HIF-1α与炎症关系存在不同观点。笔者认为HIF-1α可能在不同炎症性疾病中表现出不同的作用机制。如上所述，在胃肠炎症性疾病中，HIF-1α促进了其炎症反应，而在肺部炎症性疾病当中，HIF-1α发挥了抗炎作用。目前，HIF-1α在炎症中的具体机制尚未完全阐明，随着研究的不断深入，有望对炎症性疾病的诊治开辟新的视野。

6 结语

缺氧是哺乳动物机体最为常见的的病理生理反应，HIF-1α作为缺氧调节中的关键转录调节因子，在红系生成、肿瘤表达、细胞凋亡、炎症免疫及能量代谢等细胞及系统水平发挥重要作用。目前，尽管学界对HIF-1α在低氧性疾病中的作用持有不同观点，但随着分子生物学技术的不断进步，相信HIF-1α在低氧性疾病中的中心枢纽作用将进一步得到阐明，其中对HIF-1α活性的调节，未来可能成为治疗多种疾病的靶点，从而为这类疾病的治疗提供新的思路和方法。

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DOI：10.13452/j.cnki.jqmc.2015.04.015

中图分类号R541.7

文献标识码A

李辽军(1990~)，男，汉族，甘肃籍，2013级在读研究生.

*：通讯作者，博导，主任医师，教授，Email：13897284366@ 139.com