冠状动脉微血管痉挛的研究进展及中西医防治思路探讨

王 雪，李 晓

1998年Mohri［1］对117例冠脉造影示无阻塞的胸痛患者进行乙酰胆碱激发试验，发现29例（25%）无心外膜大血管痉挛但出现了心绞痛样胸痛和／或缺血性心电图改变，其中82%患者冠状窦中可检测到乳酸的产生，Mohri认为这是由于“微血管痉挛”造成的，以此区别于大血管痉挛性心绞痛。冠脉微血管痉挛（MCAS）与多种心血管疾病相关，其发病机制尚未明确，MCAS的临床表现不一，有典型的静息性或混合性心前区疼痛，其疼痛多发生于夜间和清晨，或有缺血性心电图改变，但冠脉造影接近正常，这些患者多有心血管疾病危险因素。发生微血管痉挛的患者多为女性，非吸烟者，体重指数偏低，高密度脂蛋白胆固醇高于正常，且未发心绞痛时心电图可显示有轻微的缺血改变。多重线性回归数据表明，女性、劳力性心绞痛和家族史是微血管痉挛的重要预测因子。目前MCAS的诊断标准和评估手段不统一、不明确，因此对其防治具有一定困难。

1 冠脉微血管痉挛相关性疾病

冠脉痉挛的定义是冠状动脉暂时性、强烈性狭窄［2］，目前被归纳为两种类型：一是发生于心外膜大血管，这种痉挛已经被冠脉造影所证实；另一种是发生于冠状微血管，直径（50～400）μm［3］，这类血管属于外周阻力血管，其变化可影响心肌血流量和冠脉阻力，引起血管完全或不完全性闭塞［4，5］，是心肌顿抑、应激性心肌病、X综合征、急性再灌注后无复流等的重要发病机制［6，7］，与急性心肌梗死，恶性心律失常和心源性猝死的发生密切相关［8－10］。反复发作的MCAS可引起心外膜大血管痉挛，加剧心肌纤维化和心功能恶化，对疾病发生发展及预后具有重要影响。Johnson等［11］对具有胸痛症状但无冠脉狭窄的女性患者5年随访结果进行分析，发现持续性胸痛患者的心血管事件的发生率是胸痛改善者的两倍。吸烟、高血脂、糖尿病、神经因素、心理应激等可引起缩血管物质释放导致冠脉痉挛，这也可能是MCAS的诱发因素。最新研究发现X综合征多发生于子宫切除及绝经后的卵巢激素分泌不足的女性，表明痉挛可能与雌激素的缺乏存在潜在关联［11］。

2 冠脉微血管痉挛机制

MCAS的发病机制尚不明确，机制较为复杂，目前主要的认识是与微血管内皮功能障碍、平滑肌功能有关。血浆氧自由基和内皮素（ET）。李菊香等［12］取心电图有心肌缺血依据、运动试验阳性、冠状动脉造影及左室造影正常的心绞痛患者观察，发现血浆氧自由基清除剂超氧化物歧化酶（SOD）明显减少，大量氧自由基在体内积聚，作用于生物膜中不饱和脂肪酸引发脂质过氧化反应，细胞膜脂质过氧化作用和巯基氧化作用，损伤细胞膜造成血管内皮损伤，导致NO合成减少，ET合成增加，NO／ET比例失调，造成冠状微小动脉舒张障碍，收缩增加。最近研究表明，冠脉窦中的ET－1不仅在心外膜冠脉收缩时增加［13］，在心脏X综合征中也有可能增加［14］。Taku［15］试验证明内皮素 A型受体（ETA）拮抗剂在阻止乙酰胆碱诱发的MCAS中发挥重要作用。

Rho激酶可以调节平滑肌细胞中肌球蛋白轻链的敏感性［16］，在大部分心血管疾病中发挥潜在的致病作用［17］。Rho激酶可磷酸化肌球蛋白结合亚基，使肌球蛋白轻链脱磷酸化酶失活，从而使血管平滑肌收缩［18］，Masahiro等［19］选取造影证实无冠脉痉挛的心绞痛患者为试验对象，发现Rho激酶抑制剂——法舒地尔预处理的患者在乙酰胆碱激发试验中没有明显的心肌缺血证据，并且对乙酰胆碱输注过程中乳酸的提取率有改善。因此，Rho激酶抑制剂能有效地改善心肌缺血患者微血管痉挛，这也证明Rho激酶系统有可能是MCAS的发病机制之一。

杜书朋等［20］研究发现在心脏X综合征患者的血清中细胞间黏附因子－1（ICAM－1）、C－反应蛋白（CRP）水平明显升高，且两者呈正相关，提示炎症因子可能与MCAS发生有关。自主神经系统失衡［21］也可能参与了MCAS的发生，但究竟是交感神经张力升高还是迷走神经张力升高仍存在争议。但升高的迷走神经活性通过激发内皮功能紊乱，导致冠脉痉挛［22］。

3 冠脉微血管痉挛的检测方法

冠脉造影是诊断冠状动脉疾病的金标准，对直径小于400μm血管不能显影，使得临床上缺乏对MCAS的客观评价。

3.1 乙酰胆碱激发试验（Ach－Test） Ach－Test是诱发冠脉痉挛应用最多的评估方法之一，检测方法是［23］：选择临床具有静息性胸痛、胸闷病史，但冠状动脉造影无显著狭窄的患者为试验对象，以10μg，30 μg，60μg为阶梯剂量，在冠状动脉内缓慢注入乙酰胆碱，若冠状动脉造影显示局限性或弥漫性冠状动脉痉挛，或心电图出现缺血性改变或严重窦性心动过缓、窦性停搏，停止注射乙酰胆碱并立即冠状动脉内注射硝酸甘油（150～200）μg直至解除冠状动脉痉挛。有研究对304例心绞痛患者进行Ach－Test，将出现典型心绞痛症状、诱发的缺血性心电图改变（ST段压低或抬高≥0.1mV，或者至少有两个导联的T波峰值改变）和冠脉造影没有心外膜大血管痉挛改变（直径减少＞75%）作为 MCAS的诊断依据［4］。Ohba等［5］对 Ach－Test进行了进一步的完善，在目前的诊断基础上对患者血浆中的乳酸水平和最大冠脉血流（CBF）进行监测，微血管痉挛患者的乳酸升高，而CBF下降。

3.2 心肌声学造影（myocardial contrast echocardiography，MCE） MCE的原理是利用特制的微气泡造影剂（在高能量声振作用下形成）由冠状动脉或周围静脉注入，达到各节段心肌水平，提高血液的回声强度（或背向散射能力），使血管内信号／噪声比提高，然后应用各种超声技术观察心肌血流灌注的一种新型超声诊断技术。心肌灌注正常区域因微气泡均匀充盈而表现回声均一增强，心肌缺血区因微气泡不能正常充盈而表现为不均匀或充盈缺损、延迟。MCE时微气泡完全保持在微血管内，故能估价心肌微血管的完整性，MCE技术可定性和定量评价心肌微血管血流，是目前评估活体心肌微循环功能异常最有效的技术之一［24，25］。李晓等［26］在构建冠状微血管痉挛模型中，通过MCE监测微血管容积、充填速率和微循环血流量的值，定性定量地评价心肌微血管血流。

3.3 校正 TIMI血流帧数（corrected TIMI frame count，CTFC） 和传统的TIMI血流分级相比，CTFC能够较精准的评价冠脉血流储备、冠状动脉微循环状况，其原理是利用X线数字减影动脉造影术机器测量造影剂流经单位血管所需帧数。TIMI血流帧数是计算从造影剂开始着色到远端标记显影所需帧数，然后用一个校正因子来弥补左前降支比回旋支和右冠状动脉略长这一特点，通常将造影剂开始着色至通过左前降支的帧数除以1.7，即校正的 TIMI帧数［27］。Deibele等［28］在43例PCI术后患者冠脉内注入依替巴肽后，根据提高的CTFC水平证明依替巴肽部能够通过提高冠脉血管床中血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受体占用，使冠脉血流和微循环灌注得到改善。

3.4 同步辐射冠脉造影（synchrotron radiation coronary angiography，SRCA）1947年，有学者发现在同步回旋加速器上或斯托耳化圆筒中的带电粒子在磁场中的旋转速度接近光速时，会产生十分强烈的电磁辐射，被命 名 为 同 步 辐 射 （synchrotron radiation，SR）［29］。电子可反射特定波长的X线，而各种元素在特定的波长有敏锐的吸收光谱（吸收端）。如造影检查碘元素的K吸收端能量（33.17kv）稍有变化，则X线的吸收就有很大的变化，但骨及软组织无吸收差异。用两种单一能量分别摄影，如利用时差，仅残留碘，则骨及软组织消掉，只有血管系统显示出来［30］。1979年美国斯坦福大学同步辐射实验室首先启动了同步辐射人体冠状动脉造影计划，SRCA可以识别跳动心脏中直径为100μm的血管，在静止的心脏中这一数值可下降到50μm。Shonosuke等［3］利用SRCA对受试验者进行造影，监测到的狭窄血管最小直径可以达到100μm，因此，SRCA可能被用来诊断MCMS。

3.5 正电子发射型断层核磁共振成像 （positron emission tomography－magnetic resonance lmaging，PET／MRI）PET／MRI是集PET的分子影像功能和MRI的软组织对比功能于一体的全新诊疗技术，作为一种最新的多模式分子影像技术，具有准确性高、没有辐射等优点，在心脏核医学等领域的应用潜力日益显现［31］。冠脉血流储备（CFR）是指冠状动脉最大程度扩张时血流量和静息状态下血流量的比值，多用于评估冠脉微循环的状况。PET技术是检测CFR的主要手段之一，其原理是通过追踪核素标记的代谢产物（如葡萄糖、氨基酸等）在心肌内的分布，计算出每单位体积的血流量，能够检测梗阻性冠状动脉疾病和血管反应性早期变化。MRI与PET原理类似，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号，并重建出人体信息，但不用注射放射性同位素即可成像，广泛用于软组织检测，且无辐射。基于MRI的校正提高了PET心肌灌注图像的分辨率，减少生理性运动（呼吸、心脏运动等）伪影，使心肌血流的定量更加准确［32］。

4 冠脉微血管痉挛防治思路浅析

4.1 冠脉微血管痉挛的西医治疗思路 目前对MCAS没有特效的治疗药物，传统的硝酸酯类药物只能扩张直径大于200μm的冠脉血管，血管越细，其扩张作用越小。钙通道阻滞剂能够预防MCAS患者微血管的异常收缩，Masumoto等［33］对长期服用Ca2＋通道阻滞剂的MCAS患者3年随访调查，发现Ca2＋通道阻滞剂可有效地降低死亡率，但仍有近1／3的患者存在胸痛症状。Kiyooka等［34］研究表明，Nicorandil（尼可地尔）可以缓解MCAS患者胸痛症状、使ST－T改变趋于正常化和改善冠脉血流。近来替罗非班在急性冠脉综合征（ACS）介入术后无复流患者中的应用受到广泛关注，其是一种高效、高选择性血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂，其除可防止血小板聚集导致微血栓形成外，还有改善微血管内皮功能的作用，张利华等［35］和赵季红等［36］临床研究肯定了替罗非班对ACS介入术后无复流现象有较好疗效。

4.2 冠脉微血管痉挛的中医治疗思路 基于MCAS发病机制较为复杂的特点，中医整体观念的思想在其治疗中发挥重要作用。传统医学认为“心络绌急”与MCAS有很大的相关性，其发生多与脉络绌急、气虚瘀阻、寒凝血瘀有关，益气、化痰、祛瘀、通络法能有效拮抗冠脉痉挛收缩，改善心肌微循环。

通心络胶囊是由水蛭、土元、全蝎、蜈蚣和蝉蜕等虫类药物和人参、赤芍等植物加冰片复方配制而成，具有益气活血、搜风通络的功效，对通心络胶囊的作用机制研究发现，可减少丙二醛（MDA）合成与释放，减少自由基生成，通过激活细胞内SOD的活性，加速氧自由基清除，增加一氧化氮合酶（NOS）的活性，增加NO的合成与释放，减少ET的合成与释放，降低了微血管的紧张性，改善微血管循环功能，和西药对照组比较，通心络胶囊能减少心肌梗死面积，改善室壁异常运动节段恢 复 时 间 和 恢 复 率［37－40］。 李 晓 等［26］研 究 发 现 其可改善由NPY引起的小型猪微血管痉挛和微循环血流量减少。丹参，味苦，性微寒，通血脉，散瘀结，现代药理研究表明其主要成分丹参酮和丹参素具有良好的慢钙通道阻滞作用，可增加冠脉供血。目前已经有多项临床研究表明［41，42］，丹参制剂可有效改善心脏X综合征患者临床症状，降低心电图运动试验ST段压低的幅度。张玉芬等［43］研究证实加味二仙汤对绝经后女性微血管性心绞痛的改善，是其本身植物性雌激素作用发挥了对血管内皮的保护功效。除传统中药外，针灸在缓解冠状动脉微血管痉挛方面也起到了一定的作用，肖延玲等［44］观察到心肌梗死早期ET升高而NO下降，针刺内关穴可以降低ET的升高水平，抑制NO的下降，改善二者的失衡状态，从而缓解冠脉微血管的痉挛。

5 结 语

目前对冠脉微血管痉挛的认识还仅限于临床推断和试验阶段，尚无广泛认可的病理生理知识和诊断依据，因此应当积极开展冠脉微血管痉挛机制及药物干预研究，尤其应当寻找中西医在治疗冠脉微血管痉挛结合点，充分发挥中医多层次、多靶点和个体化治疗的优势。

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