25例中毒性表皮坏死松解症住院患者治疗的回顾与分析

朱峻，孙秀坤，沈宏，许爱娥

（浙江省杭州市第三人民医院，杭州310009）

中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种发病率较低死亡率极高的药疹，其病理组织学特点是快速而广泛的角质形成细胞凋亡，继而导致表皮与真皮分离。死亡率有30%~50%之高[1]，致病的药物以抗生素、抗惊厥药物、磺胺类药物及别嘌呤醇的居多[2-3]，在临床上一直属于比较棘手的治疗难题，目前随着静脉注射用人免疫球蛋白（IVIG）、纳米银敷料的应用以及血浆置换术在皮肤科协同治疗，其死亡率已经被大大地控制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2008 年8 月—2012 年10 月本科收入院治疗的TEN 患者25 例，男11 例（44%），女14 例（56%），年龄19~64 岁。诊断标准[4]：①大疱或糜烂面积占总体表面积≥30%，或者累计3 个独立的解剖区域≥30%；②在红斑基础上发生大疱；③皮疹发生在非曝光皮肤；④剥脱的皮肤面积>300 mm2；⑤频繁累及黏膜；⑥皮疹发生48 h 内出现触痛；⑦尼氏征阳性；⑧发热。每一位病人都详细记录了皮损的面积、黏膜的受累情况、并发症、发病前可疑使用的药物及入院前使用糖皮质激素及其他药物的治疗情况，并使用中毒性表皮坏死松解症严重程度评分（SCORTEN）评分来反映TEN 严重程度及评价疗效。该评分系统包括7 个参数：①年龄>40岁；②心率>120 次/min；③并发癌症或血液系统肿瘤；④表皮剥脱>10%体表面积；⑤血尿素氮>10 mmol/L；⑥血糖>14 mmol/L；⑦血CO2<20 mmol/L。符合其中1 个危险因素提示死亡率为3．2%，2 个危险因素为12．1%，3 个危险因素为35．3%，4 个危险因素为58．3%，5 个或更多危险因素则为90%。该评分要求在入院24 h 内完成，但有作者最近提出入院第3 天的评分对评价预后最准确[5]。

1.1.1 致敏药物 在25 例病人中有20 例明确使用单一药物引起过敏，而另5 例病人曾服用多种药物，只能大致判断最可能引起因素。其中有12 例由抗生素引起，最多为头孢类药物，其次为抗癫痫类药物引起4 例，卡马西平有3 例，第三为别嘌呤醇有2 例，磺胺类药物引起有1 例，非甾体类抗炎药1例，利尿剂1 例及接触红木引起1 例。另有2 例肿瘤患者一是化疗药物，一是放疗造成。由服药后到出现临床症状平均为17 d（2~41 d）。

1.1.2 临床症状 前驱症状包括红斑、丘疹（20 例）、感冒症状（3 例）、黏膜炎（4 例）、皮肤触痛感（3 例）等。大部分病人在10 d 之内逐渐出现皮肤剥脱（21例）、大疱（18 例）、疼痛感（16 例）、瘀斑、紫癜（6 例）、尼氏症阳性（22 例）、黏膜受累（口腔18 例、眼14 例、生殖器14 例）。皮损面积超过总体表面积的30%形成TEN。

1.1.3 并发症 败血症是最常见的并发症，有12 例出现高热、寒战，多来源于皮肤破损后的细菌感染，通过皮肤培养、血培养、尿培养致病菌多见于金黄色葡萄球菌、抗药性金黄色葡萄球菌（MRSA）、肠球菌和不动杆菌。肝功能损害9 例，表现为肝酶和胆红素异常，肾功能损害7 例主要表现为肌酸、血尿素氮、血肌酐的异常，肺炎有3 例，低白蛋白血症几乎见于所有的患者，

1.2 治疗及预后 所有的入院病人给予单间病房，床边隔离，暴露疗法，紫外线常规间隔消毒，黏膜受累给予眼部、口腔、外阴护理，皮损处给予外用纳米银敷料外敷换药，补充电解质、液体，营养支持治疗。入院后均给予糖皮质激素治疗（以强的松计算）1～1.5 mg/（kg·d），并给予IVIG 600~800 mg/（kg·d）静脉滴注4~7 d。根据皮肤的细菌培养及血培养（体温超过39 ℃）结果使用菌敏感的抗生素（除外可疑致敏的抗生素及头孢类需做皮试药物）治疗。25 例中23例痊愈，SCORTEN 评分超过5 个参数的4 例中1例自动出院，1 例死亡。

2 结果

在住院的25 例患者中有12 例由抗生素引起，其次为抗癫痫类药物引起4 例，卡马西平有3 例，第三为别嘌呤醇有2 例，磺胺类药物引起有2 例，非甾体类抗炎药1 例，利尿剂1 例，质子泵抑制剂1例，中药1 例及接触红木引起1 例，这个结果与澳大利亚、法国、德国、以色列、意大利等国家TEN 致病药物的统计相类似[3]。值得注意的是随着我国社会人口结构老龄化，老年患者用药机会增多，别嘌呤醇药疹比例逐渐增高。而接触红木及进口的巴西杉木所引起的重症药疹也屡见不鲜，应引起重视。另外TEN 病因是否与肿瘤及自身免疫性疾病有关仍未明确，Gravante 等[6]回顾了32 例TEN 患者均发现了恶性肿瘤，在我院住院的患者中有2 例伴有肿瘤，但目前仍考虑肿瘤药物所致TEN，是否有关联还需要通过更多的病例和时间去验证。

SCORTEN 评分是由Bastuji-Garin 等[5]制定的，从23 个与TEN 患者有关联的可疑变量中选取了7 个变量来预测患者的死亡率评分越高则死亡率越高，其做为一个治疗前的指导治疗方案（如是否使用大剂量IVIG）及研究比较都是比较有效的。在本次25 例患者中SCORTEN 评分超过5 个参数的4例中1 例自动出院，1 例死亡。

3 讨论

3.1 支持治疗 TEN 目前尚无标准化治疗方案。首先应尽量保证病房环境的无菌，以烧伤病房为首选，减少继发性感染的可能。其次由于TEN 患者的大面积表皮剥脱及口腔黏膜和胃肠道黏膜受累重，范围广，影响患者进水、进食，体液丢失严重，引起水盐代谢失调，血糖升高，电解质紊乱，血白蛋白降低，继发多系统损害，所以支持治疗及破损表皮纳米银敷料的使用都是极为关键的。

3.2 药物治疗 Heng 和Allen[7]于1991 年曾首次报道使用环磷酰胺治疗TEN 患者取得疗效，但Rajaratnam 等[8]认为相比环磷酰胺，环孢素无论在疗效和不良反应上均优于前者，建议使用3 mg/（kg·d），在一组11 例患者使用环孢素和激素对照中，前者治疗后的病程明显缩短。而激素在TEN 的治疗上已经有30 年的历史，其使用仍是具有争议的，赞同者认为激素在红皮病阶段具有极为有效的免疫抑制作用，而反对者则认为激素的使用会增加败血症和死亡率的危险性，Halebian 等[9]做了一组15 例TEN患者使用大剂量激素（240~1 000 mg，氢化可的松）和15 例患者未使用激素相对照，前者生存率与后者相比大大降低（33%vs.66%），而相反，EuroSCAR（European study of severe cutanous adverse drug reactions）的调查研究中则认为与单纯使用IVIG 和支持治疗的患者相比，使用激素并没有增加很严重的不良反应[10]。在我院的25 例住院病人治疗过程中均使用糖皮质激素治疗（以强的松计算）1～1.5 mg/（kg·d），并没有发现严重的不良反应，在病程初期使用能够有效延缓病情的快速进展，所以我们的建议是早期使用，以强的松计算1～1．5 mg/（kg·d），无需大剂量冲击治疗。IVIG 是来源于健康供血者血浆中提取的生物制剂，因能与Fas 结合而阻断由Fas/FasL 介导的角质形成细胞凋亡，而达到治疗TEN的作用。Viard 等[11]首次报道IVIG 治疗10 例TEN患者取得极佳的疗效，10 例患者全部存活，使用的剂量为0.20～0.75 g/（kg·d），而Brown 等[12]报道使用0.4 g/（kg·d）治疗24 例患者未见明显疗效，体外试验表明这种作用具有剂量依赖性。IVIG 不良反应发生率＜5%，通常表现为头疼、寒战、恶心、疲劳感、关节痛和高血压，比较严重的是无菌性脑膜炎和过敏反应，在我院治疗的25 例患者中未曾发生。结合以上以及我院的治疗经验，IVIG 在TEN 的治疗中以早期，大剂量[＞700 mg/（kg·d）]使用为宜，而在一些伴有糖尿病和肾功能不全的老年患者有可能引起肾功能衰竭，应监测使用。

其他治疗 纳米银敷料多用于烧伤患者创面外用，而在TEN 患者的创面治疗中有妙曲同工的效果。银的杀菌机制不同于化学合成的抗菌剂，其能透过细菌细胞膜阻断呼吸酶而起到广谱杀菌作用，并具有不易产生耐药的特点[13]，其次纳米银能抑制创面过多的基质金属蛋白酶，从而加速创面愈合[14]，明显优于以前使用的凡士林油纱布。血浆置换术目前在皮肤科的应用越来越广泛，高天文[15]、李铁男等[16]均报道使用血浆置换术在重症大疱性皮肤病和重症药疹治疗中取得了不错的疗效。其原理是将患者的血液抽出体外后, 将血浆中的致病成分选择性地分离后弃去, 然后将血浆的其他成分以及所补充的平衡液或白蛋白输回体内, 以清除血浆内的致病物质的一种血液净化方法。尤其适用于一些不适合使用大剂量激素治疗的患者，笔者所在科室有2 例肿瘤患者使用小剂量的激素配合血浆置换术均在2 周左右皮疹恢复正常。但因其价格昂贵及治疗要求的条件较高，目前仅适合于不适用大剂量激素治疗的患者及重症患者，在皮肤科的应用仍是做为辅助治疗。

TEN 的治疗目前在国际和国内已经比较成熟，IVIG 为首选治疗，是否使用大剂量的激素仍存在争议，支持治疗和受损皮肤的护理是治疗的基础部分，早期及时治疗以及新技术、新药物的使用对TEN 死亡率的降低有着极大的帮助。

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