血尿酸角色在脑梗死研究中的演变及新观点

李敏 李成博 高燕军

血尿酸角色在脑梗死研究中的演变及新观点

李敏 李成博 高燕军

脑梗死发病率不断攀升，研究脑梗死的危险因素并找出关键靶点进行干预，把预防窗口前移已成为当今的焦点。早期有研究发现血尿酸与脑梗死有紧密联系，有学者提出将高血尿酸作为脑梗死的独立危险因素，应对高血尿酸进行干预。而近年研究发现血尿酸同时具有抗氧化作用，可改善脑梗死患者的预后。血尿酸既可在特殊水平促进脑梗死的发生，又在一定条件下发挥抗氧化及脑保护作用。本文对近期关于血尿酸角色在脑梗死中的演变及相关观点进行综述。

脑梗死；血尿酸；抗氧化

2008年发表的北京地区心血管病人群监测项目(Sino-MONICA-Beijing)研究结果显示，1984-2004年共登记14 584例脑梗死事件，在此期间脑梗死年发病率平均增加8.7%[1]。研究发现人体内一种常见的嘌呤代谢产物尿酸与脑梗死的发生相关。近几年流行病学及国内多数研究认为，高尿酸血症是急性脑梗死的危险因素之一[2]。但最新的研究发现血尿酸还扮演着另一个角色——抗氧化剂。血尿酸的这种双重角色现象掀起了学者们对血尿酸的研究热潮，血尿酸在什么环境下充当什么样的角色成为研究热点。本文就血尿酸在脑梗死中所扮演的角色问题进行综述。

1 血尿酸水平升高促进脑梗死的发生

1.1 血尿酸在特定条件下促进炎性反应及氧化 尿酸是嘌呤代谢的终产物，经过肝脏时被尿酸盐氧化酶降解生成尿囊素，最后通过肾脏随尿液排出。研究发现当尿酸处于疏水环境中则可激活某些促炎性反应及氧化途径。所涉及的机制包括：(1)促进活性氧簇(ROS)的生成： ROS是体内氧化应激的主要来源之一，黄嘌呤氧化还原酶(XOR)和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶是血管内皮细胞产生ROS的主要酶。在嘌呤代谢过程中，XOR催化黄嘌呤生成尿酸，同时产生O2-(·OH)等。血尿酸生成的同时刺激内皮细胞NADPH氧化酶增加ROS的生成[3]。(2)激活血管紧张素系统(RAS)：Sanchez-Lozada等[3]利用尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸诱导高尿酸血症大鼠模型，同时设立氧嗪酸联合抗氧化剂组以及对照组，结果表明高尿酸血症大鼠血清尿酸升高，激活了血管内皮细胞NADPH氧化酶亚单位NOX4，促进了肾内氧化应激，并增加了血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的表达以及降低了一氧化氮的生物活性，导致大鼠肾功能异常以及进一步发展为全身性高血压。而通过使用抗氧化剂清除O2-(·OH)，则减弱了大鼠肾内氧化应激，以及高尿酸血症引起的负面影响。表明尿酸可能通过促进ROS产生导致AngⅡ表达上调。(3)促进炎性因子释放：尿酸可激活白细胞对内皮细胞的黏附，并与体内一系列炎性因子水平呈正相关，可溶性尿酸亦刺激机体单核细胞产生炎性介质肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等。

血尿酸升高时的这种促炎性反应及促氧化机制，可导致脑细胞膜上的脂质发生过氧化反应，并在脑梗死急性期参与脑组织损伤的级联反应，是高尿酸血症致脑梗死的机制之一。

1.2 血尿酸升高促进血栓形成 尿酸是一种弱酸，水溶性差，当血尿酸浓度超过480 μmol/L 时，可形成尿酸结晶，沉积于血管内膜引起损伤及激活血小板，促进血小板黏附、聚集，在血栓形成早期促使血小板血栓形成[4]；同时，还可使血浆蛋白与红细胞静电排斥力降低，蛋白在红细胞表面的吸附增强。同时，在ROS的作用下红细胞膜上的脂质发生过氧化反应，红细胞变形能力降低，全血黏度增高，均可促进血栓的形成[5]。血栓的形成加速了脑梗死的发生。

1.3 血尿酸升高促进动脉粥样硬化发生 (1)损伤血管内皮功能：尿酸合成过程中产生超氧阴离子，高浓度的一氧化氮与氧化应激条件下产生过量的超氧阴离子自由基反应，生成过氧亚硝基阴离子，它作为强氧化剂损伤血管内皮，尿酸微结晶容易析出，沉积于血管壁，因其局部炎性反应，直接损伤血管内膜，尿酸可降低一氧化氮的产生，损伤血管内皮功能[4]。(2)平滑肌细胞增生：尿酸通过有机阴离子转运体进入平滑肌细胞，改变细胞内氧化还原作用，激活丝裂原活化蛋白激酶、核转录因子等细内信号传导系统，促使细胞因子合成增多，从而刺激血管平滑肌细胞的增殖[5]。高尿酸血症时，尿酸盐作为炎性物质，激活补体，刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激肥大细胞，激活血小板，促进血小板聚集和血栓形成，而由血小板释放的细胞因子可使血管平滑肌增生[5]。内皮细胞及平滑肌细胞是动脉粥样硬化斑块中重要的细胞成分，内皮细胞功能的损伤、平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化形成和发展的重要环节之一。而动脉粥样硬化又是脑血管疾病中举足轻重的一个危险因素。

1.4 血尿酸升高与高血压 Gaffo等[6]分析了血清尿酸水平是否与青年人高血压的发病率存在相关性。研究显示，男性青年人血清尿酸水平达到345 μmol/L(5.8 mg/dL)、青年女性血清尿酸水平超过214 μmol/L以后其发生高血压的风险逐渐升高，其中青年男性每增加1 mg/dL，其发生高血压的风险则增加25%。可见血尿酸的升高与高血压关系密切。

有学者提出，均衡患者年龄及体重指数等因素后，高尿酸血症与高血压有密切联系[7]。在青少年高血压或高血压早期降低血尿酸或别嘌呤醇可降低血压[8-9]。血尿酸的升高致高血压的机制可能是通过氧化应激、内皮功能紊乱、激活RAS系统有关[10]。

1.5 血尿酸的升高与代谢紊乱 血尿酸的升高与三酰甘油及低密度脂蛋白的升高有密切联系，血尿酸水平与三酰甘油、总胆固醇及低密度脂蛋白的水平呈明显正相关[11]。高尿酸血症引起血脂和载脂蛋白代谢异常：尿酸在肾脏大量沉积，引起肾功能减退，导致高密度脂蛋白胆固醇大量排放，载脂蛋白A降低，低密度脂蛋白胆固醇大量堆积，促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，介导氧化前体损伤血管内皮。使载脂蛋白B代谢受阻，结果载脂蛋白A/载脂蛋白B比例下降[12]。

高同型半胱氨酸血症已经被确定为脑血管疾病的独立危险因素，通过促进低密度脂蛋白氧化、产生氧自由基、自发氧化等引起内皮细胞损伤破坏血管壁弹力纤维和胶原纤维，刺激平滑肌细胞增生，脂质沉积和斑块钙化，破坏人体凝血及纤溶平衡有致血栓的作用，且与颈部血管斑块大小及稳定性密切相关。从高尿酸血症及高同型半胱氨酸血症致脑血管疾病的病理机制出发，会发现两者有很高的相似度，两者在致脑血管疾病上可能具有协同作用，并且也有实验表明血尿酸及血同型半胱氨酸均高患者的血管狭窄率较两者单独增高时明显升高[13]。

有研究显示高尿酸血症是2型糖尿病发生的独立危险因素[14]。Inouek等[15]研究显示，校正年龄、性别等危险因素后，伴有血尿酸升高的空腹血糖受损患者发生糖尿病的风险将增加13倍。上述各种代谢变化均明显增加了脑血管病的风险。

2 血尿酸的抗氧化和脑保护角色

有学者认为，高血尿酸是人类在进化过程中形成的一种保护性机制[16]。不同基因突变致尿酸酶活性的减弱或丢失导致人类血尿酸水平较其他动物普遍升高，从生物进化学的角度出发，尿酸水平的升高应该是人类在进化过程中的进化产物，而非退步淘汰的有害物[17]。也有学者认为，尿酸酶的缺失及血尿酸水平的升高是低盐摄入时维持血压的一种途径；最后发现在一些神经退行性疾病中，血尿酸是一种保护性物质，可以改善神经发育及功能[18]。现在血尿酸作为抗氧化剂及脑保护物质成为学者们迫切想证明的一种新假说。

尿酸是一种抗氧化剂， 是一种单线态氧和自由基清除剂。尿酸具有清除羟自由基、超氧阴离子和单态氧的功能，防止细胞外超氧化物歧化酶的降解，抑制活性氧引发的一系列氧化应激损伤。Strasak等[19]研究认为，尿酸是人体最大量的水溶性抗氧化剂，可清除体内2/3的自由基。在急性脑梗死氧化应激时，尿酸可清除自由基、螯合过渡金属离子和阻断一氧化氮与过氧化阴离子反应，保护细胞蛋白的酪氨酸硝基化，阻止超氧化物歧化酶的降解。也有研究认为，血尿酸是通过维持血管内皮一氧化氮合酶的活性来保护血管内皮功能，从而减少脑梗死患者的氧化应激的损伤，保护缺血半暗带的细胞，而起到神经保护作用[20]。早期国内外流行病学研究表明，不同途径增加血尿酸水平，可降低帕金森病的发病风险[21-22]。Yao等[23]在研究嘌呤代谢分解与精神分裂症的关系时发现，在精神分裂症早期阶段，嘌呤分解代谢的尿酸其稳定形式被改变，通过体外实验研究发现，高血尿酸水平能降低帕金森病的发病风险。由此可见血尿酸发挥了神经保护作用。

尿酸是具有神经保护的抗氧化剂，可改善急性脑梗死患者溶栓治疗中阿替普酶的疗效[20]。Chamorro等[24]进行的URICO-ICTUS-3期试验将尿酸联合重组组织型纤维蛋白酶激活剂(rt-PA)用于缺血性脑梗死发生4.5 h内的患者。3年后研究结果显示：急性缺血性脑梗死患者在发病4.5 h内，在rt-PA标准溶栓治疗的同时加用尿酸可能会降低急性脑梗死患者致残率。虽然获益没有显示出统计学意义，但从整体看加用尿酸的治疗仍有获益的趋势。Hong等[25]通过改变急性脑梗死氧化应激程度来探讨尿酸的变化水平发现，尿酸可能在急性脑梗死中作为一种消耗性与重现性抗氧化剂发挥作用，这种形式受到梗塞血管再通的成功以及梗死面积的影响。

在Amaro等[20]分析了317例溶栓患者发现，血尿酸水平在5.8 mg/dL(345 μmol/L)左右的患者结局良好率较血尿酸在5.2 mg/dL(309 μmol/L)者高，前者MRs评分仅为1～2分，在此范围内血尿酸水平与患者梗死面积呈负相关，而且在恶性的脑梗死及溶栓后脑出血患者中已发现血尿酸水平较低。另一项研究结果显示入院时尿酸水平和出院结局不良发生率之间呈现近U型关系，尿酸水平在297～351 μmol/L区间时出院结局不良的危险性较低，在血尿酸较低及较高水平时出院结局不良危险性较高[26]。由此可见血尿酸维持在345 μmol/L时脑梗死患者的出院结局不良率较低。

对于尿酸的这种双重角色，一些研究已经做了初步解释，尿酸的影响取决于其物理化学状态和细胞内或细胞外的浓度以及亲水/疏水环境[25，27]。

综上所述，高尿酸血症与脑梗死有着一些直接或间接联系，高水平的血尿酸可以通过诱发多种不良反应促进脑梗死的发生，所以高尿酸血症的防治至关重要。对于脑梗死患者，应控制血尿酸在适当水平，不能过高，不能过低，但其确切适当水平需要大量临床研究验证，如果真如此，可能会更好地改善脑梗死患者的预后。而尿酸联合溶栓药物的研究如果取得成功，将会打破溶栓药物的局限性，为脑梗死患者带来福音。当然血尿酸的抗氧化作用不仅在脑血管病方面有其特殊的意义，在其他疾病中亦能发挥保护性作用。所以血尿酸特定水平的抗氧化剂作用值得更深入地研究。

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(本文编辑：时秋宽)

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.03.012

067000 河北省承德医学院附属医院神经内科

高燕军，Email：yanjungao2009@126.com

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