先天性无痛无汗症研究进展

王英杰，刘静静，于乐成

先天性无痛无汗症研究进展

王英杰，刘静静，于乐成

先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhydrosis，CIPA)是一种遗传性的罕见疾病，常被误诊。作者从CIPA的发病机制、临床表现、诊断、治疗和防护措施方面综述目前有关CIPA的研究进展，以期对CIPA的诊断和治疗有所启示。

先天性无痛无汗症；发病机制；临床表现；诊断；治疗

先天性无痛无汗症(congenital insensitivity to pain with anhydrosis，CIPA)是一种以无汗和对疼痛刺激无反应为基本特征，常伴有反复发作不明原因发热、感染和精神发育迟滞，在临床上极易与多种疾病混淆而误诊的常染色体隐性遗传病[1]，发病人群主要为婴幼儿、儿童和青少年[2]，据估计发病率约为1/ 1.25亿[3]。本病由Dearborn[4]于1932年首次描述。1960年Gillespie和Perucca[5]将其命名为先天性全身无痛症。1963年Swanson[6]将其正式命名为CIPA并沿用至今。1983年Dyck等[7]将伴有痛觉缺乏的各种疾病命名为遗传性感觉和自主神经病，并分为Ⅰ型(感觉神经根神经病)、Ⅱ型(先天性感觉性神经病)、Ⅲ型(家族性自主神经异常)、Ⅳ型(先天性无痛无汗症即CIPA)和Ⅴ型(先天性无痛症)。CIPA易被误诊误治，且近15年来对其发病机制等有了更为深刻的认识，作者对其研究进展作一系统综述。

1 发病机制

CIPA为常染色体隐性遗传病[2-3，8]，发病机制迄今尚未完全阐明。既往认为CIPA的发病机制主要是因为胚胎神经嵴细胞的分化和迁徙失败，导致小的有髓神经纤维和无髓神经纤维完全缺失[9]。但诸多研究提示，患者染色体1q21-1q22上的神经营养因子酪氨酸激酶受体1型(neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTRK1)基因发生了突变，并且存在着多种NTRK1突变方式[8]。NTRK1是神经生长因子(nerve growth factor，NGF)的高亲和力受体，其突变不仅可存在于NTRK1和NGF结合的细胞外结构域，也可发生在参与信号转导的细胞内结构域[8]。一项涉及62例基因突变研究显示，62个突变中有34个突变(约55%)位于NTRK1蛋白的细胞内酪氨酸激酶结构域，表明酪氨酸激酶结构域是一个突变热点。

NGF是一种由120个氨基酸构成的神经营养因子，与NTRK1结合后，导致NTRK1磷酸化，从而激活细胞内不同的信号转导通路，产生一系列的生物学效应，特别是支持痛觉神经元和自主交感神经元的生长和分化[8]。CIPA患者由于缺乏对NGF的信号转导，导致依赖NGF的神经元在发育过程中发生凋亡，使得背根神经节和皮肤中完全缺乏无髓鞘神经纤维和小的有髓鞘神经纤维，皮肤中汗腺失去自主交感神经元的支配，最终导致浅表性痛觉的缺乏和无汗[9]。

NGF的作用并不局限于神经系统，也是一种与疼痛和瘙痒有关的炎症介质[10]。NGF在相关免疫细胞的产生、储存和释放过程中也起着重要作用，从而参与一些免疫缺陷性疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病等的发病机制[8]。体外研究显示，NGF对中性粒细胞有强大的趋化作用[11]。皮内注射NGF后，可发现中性粒细胞和巨噬细胞向注射部位聚集[12]。CIPA患者由于NTRK1分子缺陷，NGF信号得不到正常传导，致使中性粒细胞趋化活性减弱[8]及B淋巴母细胞系功能异常[1]，容易发生严重感染。另有研究表明，CIPA患者的感染还和NRTK1基因突变导致的低丙种球蛋白血症有关[13]。研究认为，CIPA患者的易发感染也可能与高血糖有关，且NGF和NTRK1参与胰腺内分泌部的形态发生和胰岛素的分泌过程，NGF对胰腺β细胞的作用是通过自分泌来实现的，这个过程由NTRK1介导[11]。

研究人员还发现了CIPA的另一种更为罕见的致病方式，即父系单亲二倍型，即2条1号染色体均来自父亲，患者的临床特征和纯合性TRKA1基因突变者相同[14]。

2 临床表现

CIPA患者的基因型和表型之间并非简单的对应关系，遗传背景相同的患者可有不同的临床表现[1]。多数CIPA患者一出生即发病，最小的发病年龄为出生后第2天。

多数患者的首发症状为原因不明的反复非感染性发热，每日均可发热，可自行退热，但体温随室温波动而波动[15]。由于患者体温受外界环境温度的影响，故夏季发热较多，且体温较高，患者发热时的体温与其身处的环境温度正相关。而临床上多数患者被诊断为感染性发热，给予抗生素和解热镇痛药治疗，治疗后患者体温不降；而若进行物理降温，如全身50%乙醇、冰水擦浴等，效果尚可。说明CIPA患者可出现非感染性发热，不易散热，类似“中暑”。但需注意，患者也常常出现感染。Machtei等[15]对33例CIPA患者进行调查，发现15%患者有下颌骨骨髓炎，70%的患者有四肢骨髓炎，15%的患者两者均有。感染的原因一方面是意外伤害或自残使内部组织暴露，另一方面是自身免疫系统的异常如中性粒细胞趋化功能异常[8]、低丙种球蛋白血症[13]。约20%的CIPA患者在3岁前即因高热而死亡[16-17]。

CIPA患者的一大特征是发现虽有高热，但全身或全身大部分无汗。患者皮肤干燥，可有皲裂[17-19]。

CIPA的另一特征是患者全身或全身大部分痛觉消失或减退，温度觉、触觉、嗅觉和震动觉也可不同程度受累[17-18]，以温度觉的丧失或减退最为常见[2]。由于痛觉障碍，患者经常出现意外伤和自残行为。意外伤可以发生在任何部位，自残部位包括嘴唇、舌头、耳朵、眼睛、鼻子和手指[3]，还可出现舌头溃疡[17]、烫伤[19]。除眼睛自残外，CIPA患者还可出现角膜神经营养性溃疡和角膜混浊[20]，但角膜反射和流泪正常[12]。

患者尚可出现骨关节改变[18]、关节肿胀[21]以及关节囊松弛，关节活动度超过正常范围，易发生关节脱位[22]，可见Charcot关节病[23]和脊柱病[18]。部分患者可有抽搐[24]。

根据《国际疾病分类》第10次修订本和《美国精神障碍诊断与统计手册》第4版修订本的分级标准，可以判定患者是否有智力低下，以及智力低下程度(轻、中、重和极重度的智力商数值分别为55～70、40～54、25～39分或25分以下)，大多数CIPA患者为智障，智力商数41～78分，多集中在60分左右[2，17]，也有部分患者的智力不受影响[3]。精神发育迟滞的形态学基础尚不清楚[2]。

3 诊断与鉴别诊断

3.1 诊断 CIPA的诊断需综合多项资料进行分析。

3.1.1 细致的病史询问 不明原因的反复发热，解热镇痛药疗效不佳；无感染证据，或虽有感染但经有效抗感染治疗控制感染后仍有发热；从不感到疼痛。遇有上述临床特点，特别是幼儿，应怀疑CIPA。父母为近亲结婚，或家族中有类似发病患者，更应怀疑本病[8]。

3.1.2 典型的临床特征 对发热患者进行体检和碘-淀粉发汗试验，发现虽有高热，但全身或全身大部分无汗；皮内注射或离子透入毛果云香碱、高温各种因素也不能使患者发汗[2]。皮内注射组胺后未出现红斑[12]，同时伴有全身或全身大部痛觉减退或消失。

3.1.3 实验室检查 发汗试验阴性、低丙种球蛋白血症、葡萄糖负荷试验的胰岛素反应第一阶段较低，有助于诊断CIPA[11]。检测到NRTK1基因突变则高度支持CIPA诊断。

3.1.4 病理组织学检查 若活检显示皮肤组织结构及汗腺形态无异常，但周围神经无髓鞘，细小有髓鞘纤维丢失，结合临床特征和实验室检查，可确诊CIPA[9]。

3.2 鉴别诊断 由于CIPA是罕见病，且临床表现、常规实验室检查没有特异性，故临床上容易将其误诊为其他疾病。应与以无汗、脱发、缺牙三联征为特征的先天性无汗性外胚叶发育不良；幼年起病，病初有发热，感觉异常，皮肤出现红斑样皮疹的遗传性异位脂肪沉积症；痛觉障碍，但发汗、智力正常的先天性无痛症、先天性感觉性神经病、遗传性感觉神经根神经病、麻风病；小腿呈“鹤腿”或“倒置的香槟酒瓶”状的进行性神经肌萎缩综合征以及中暑、感染性发热、自毁容貌综合征和脊髓空洞症、脊髓结核、糖尿病等所致的Charcot关节病相鉴别。尤其要引起注意的是与无汗性外胚叶发育不良合并先天性无痛症的鉴别。

4 治疗

目前尚无根治CIPA的治疗方法，对CIPA的治疗和预防最重要的是早期诊断，可以使患者早日得到积极的保护性治疗。患儿父母应加强监护，采取保护性措施，防止患者外伤和自残的发生[25]；应教育患者不做剧烈或危险的活动，不要接触过冷或过热的物品，以避免冻伤和烫伤。防止阳光直射和周围环境温度过高，避免患者非感染性发热。发热时应采取物理降温或改变患者所处的环境温度，合并感染时应积极进行抗感染治疗。有效的预防措施不仅有利于患儿心理、生理的正常发育，也能降低CIPA的致残率和病死率[26]。

其次是改善症状，对于合并Charcot关节病或Charcot脊柱病的患者，有人不建议手术治疗，但也有学者认为Charcot关节的异常必须通过手术进行矫正[2]。沈品泉等[23]认为，对Charcot关节病需要进行长期的治疗。

根本性的治疗是基因治疗，尝试纠正NTRK1基因异常是未来CIPA防治研究的热点之一，理论上是CIPA最有效、最根本的治疗方法。

CIPA患者的预后不良，20%的患者在3岁前因高热死亡。预后也与患者身处的地理位置和环境有关，如寒冷地区的患者生存期相对较长。该病目前尚无根治性的治疗方法，重在预防，所以提倡优生优育和进行产前筛查。可对拟生育的夫妇进行CIPA致病基因检测，从而建议是否生育；对已孕妇女，可进行胎儿细胞学检查以明确是否存在致病基因或是否为父系单亲二倍型，从而决定是否终止妊娠。

随着遗传学的日益飞速发展，CIPA将会得到有效的预防和治疗。

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Progress in research of congenital insensitivity to pain with anhydrosis

WANG Yingjie1，LIU Jingjing1，YU Lecheng2
(1.Department of General Medicine，the Second Clinical Medical College of Southern Medical University，Guangzhuo Guangdong 510282，China；2.Center for Liver Disease of PLA，the Eighty-One Hospital of PLA，Nanjing Jiangsu 210002，China)

Congenital insensitivity to pain with anhydrosis(CIPA)is an extremely rare disease，and often misdiagnosed.The recent research progress of pathogenesis，clinical manifestation，diagnosis，treatment and safeguard procedures of CIPA were reviewed in the article，in order to cast a light on the diagnosis and treatment of CIPA.

Congenital insensitivity to pain with anhydrosis(CIPA)；Pathogenesis；Clinical manifestation；Diagnosis；Treatment

R726.8

A

2095-3097(2015)04-0250-04

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.04.016

2015-04-28 本文编辑:张在文)

510282广东广州，南方医科大学第二临床医学院全科医学系(王英杰，刘静静)；210002江苏 南京，解放军第八一医院全军肝病中心(于乐成)