脂肪因子与糖尿病合并肺结核关系的研究进展

刘书睿 李雨泽 陈海军 刘心 李殿忠



·综述·

脂肪因子与糖尿病合并肺结核关系的研究进展

刘书睿 李雨泽 陈海军 刘心 李殿忠

结核病是当今最严重的传染病之一。结核病与糖尿病关系密切，糖尿病患者被认为是结核病易感人群之一，以病情进展快、疗效差、耐药性高、预后凶险为特征的糖尿病合并肺结核患者的大量出现，给治疗和控制带来了新挑战。笔者针对某些脂肪因子的改变与糖尿病及结核病的关系进行综述，目的在于加深对糖尿病合并肺结核发病机制的认知，从而对于这类患者的早期诊断及治疗、控制疾病进程，以及提高治愈率起到积极作用。

糖尿病并发症； 结核, 肺； 脂细胞； 细胞因子类

糖尿病(diabetes，DM)和结核病(tuberculosis, TB)是两种严重危害人类健康的全球性常见病、多发病。近年来，肺结核疫情下降缓慢，糖尿病发病逐年增加，而且随着人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病及肺结核发病率均呈上升趋势。糖尿病患者易患肺结核，其患肺结核的概率是一般人群的4～8倍[1]，导致糖尿病合并肺结核患者的例数逐年增多[2-3]。糖尿病与结核病之间的关系，以及糖尿病合并结核病的机制与治疗日益受到重视。

糖尿病合并肺结核患者多以中老年为主，且2种疾病并存时以先糖尿病后肺结核为多[4]。根据其病史、临床表现及相关辅助检查对于2种疾病的诊断并不是难事。其控制疾病的关键是2种疾病合并发生时的早期诊断，提高对2种疾病并存的认识，避免漏诊、误诊[5]。因此临床上，糖尿病合并肺结核时较单病发生时病情重、治疗进程较单病时间长而缓慢。

目前，众多研究认为糖尿病患者容易感染肺结核[6-7]，这与患者体内存在糖、蛋白、脂肪代谢紊乱，并最终导致营养不良存在一定关系。糖尿病合并肺结核患者营养状况的变化除了与疾病本身所引起的能量代谢异常、营养物质摄入有关外，可能还与某些脂肪因子所引导的代谢紊乱及诱导炎性介质产生的免疫系统调节有关[8]。笔者就脂肪因子与糖尿病合并肺结核关系的研究加以综述。

一、脂肪因子概述

长久以来人们认为脂肪组织仅仅是一个储存脂质的仓库，自从发现脂肪细胞能够分泌某些细胞因子，并且这些分泌物质对脂肪组织本身和其他器官组织均可发挥重要的作用后，人们意识到脂肪组织也是人体极其重要的内分泌组织。脂肪组织在维持能量及心血管内环境稳定、葡萄糖及脂质代谢、免疫应答等方面都发挥着重要作用。目前，公认的脂肪细胞分泌因子可分为2类：一类是脂肪组织特异表达的脂肪细胞分泌因子，如瘦素(leptin，LEP)、脂联素(adiponectin，APN)和抵抗素(resistin，RES)等；另一类是脂肪组织非特异表达的脂肪细胞分泌因子，如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等[9]。这些脂肪细胞分泌的因子对全身各器官系统包括脂肪组织有重要调节功能。

二、脂肪因子与结核病的关系

目前，国内外对于结核病中脂肪因子的研究，多以其在疾病中的诊断价值和推断其作用机制为主。LEP虽然由脂肪组织分泌，但是有报道提出其在机体炎性应答状态下的“细胞因子-leptin”假说；即LEP水平与炎性细胞因子分泌呈正相关[10]。van Crevel等[11]认为结核病患者血清中低水平的LEP与疾病进程中体质量降低、感染加重密切相关。继而Celik等[12]对结核性胸腔积液患者中血清LEP测定，发现结核病患者LEP水平较健康人群明显降低，并认为LEP在临床诊断中具有一定的价值。Perna等[13]测定肺结核患者治疗前和治疗6个月后血清LEP水平，结果发现治疗后LEP水平与体质量指数(BMI)均明显增加，且LEP水平独立于BMI指数与肺结核密切关联，论证了结核病治疗过程中血液中LEP水平的增加可以促进免疫功能的恢复。以上这些研究均提示LEP非常可能与结核病发病机制有关。

APN和RES近年来也逐渐受到关注， Keicho等[14]最近研究表明，结核病中低脂肪储存及炎症并发可能以多种信号途径调控脂肪因子，LEP的降低、APN升高或两者的比值的降低均可能成为预测疾病严重程度的生物标志物，并且这些指标并不受BMI的影响。印度的Ehtesham等[15]通过对结核病患者进行为期6个月治疗随访证明，RES水平的降低可以替代C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为决定结核病治疗结束终点的生物标志物。

三、脂肪因子与糖尿病的关系

2型糖尿病是一组以血糖升高为主同时伴随着蛋白质、脂肪代谢紊乱的代谢紊乱综合征。大量动物实验和临床数据报道表明，2型糖尿病患者脂肪因子水平与健康对照人群相比差异有统计学意义，且调节糖尿病人群脂肪因子的水平，有助于改善胰岛素抵抗，促进疾病的治愈与康复[16-17]。

LEP与下丘脑受体结合后可抑制神经肽Y的合成与释放，从而引起食欲减退[18]。LEP可作用于胰岛β细胞，抑制胰岛素分泌；它还可作用于脂肪细胞，通过特异受体调节食欲和能量代谢。病理状态下LEP的分泌及其血清水平发生变化，可能与某些疾病的发生、发展有关[19]。糖尿病患者，由于LEP水平降低或机体LEP抵抗所产生的相对不足，使机体表现为食欲旺盛、过度摄食，加重糖尿病的严重程度[20]。

有研究发现高APN水平可降低2型糖尿病发生率[21]，提示APN可提高胰岛素的敏感性。TNF-α是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子，也是重要的前炎症因子和免疫调节因子，同时与发热及恶液质形成有关[22]。APN可以对抗TNF-α在血管细胞及脂肪组织的促炎症效应，它在诸如糖尿病、胰岛素抵抗等多种疾病中，最初引起机体内皮细胞、巨噬细胞及脂肪细胞分泌大量TNF-α等前炎症因子，使患者体内TNF-α含量增加，脂肪细胞分泌APN减少，最终失去对TNF-α信号的抑制作用从而诱发胰岛素抵抗。

RES被认为是联系肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病的一种激素[23]。经动物实验和体外实验的验证，多数学者认为其可导致胰岛素抵抗[24]。人类巨噬细胞和单核细胞中RES表达水平较脂肪细胞高，提示这种脂肪因子可能介入了炎症诱导的胰岛素抵抗。有研究表明，RES具有前炎性分子的特性，可能是促炎性反应的标志物[25]，触发其他致炎性因子如TNF-α、IL-1和IL-6 的一个重要调节因子。

四、脂肪因子与糖尿病并发肺结核的关系

糖尿病合并结核病患者多以病程进展快、疗效差、耐药率高、预后凶险为特征，同时2种疾病并存也大大增加了治疗和控制的难度[26]。目前，对该疾病的病因多认为是由于糖尿病紊乱引发的菌群感染，与糖尿病并行的高胆固醇血症刺激结核分枝杆菌生长及长期疾病状态下蛋白质缺乏所造成机体免疫功能低下所致，但其发病机制仍旧不够明确。临床检验显示，糖尿病合并肺结核患者的营养状况明显低于健康人，肺结核患者营养状况的变化除了与疾病本身所引起的能量代谢异常、营养物质摄入不足及胃肠道吸收功能障碍有关外，可能也与某些细胞因子所引导的代谢紊乱有关。

脂肪因子是一类由白色脂肪细胞分泌的细胞因子，其具有调节机体新陈代谢和炎症、免疫应答等相关的重要功能。LEP既可通过作用于下丘脑代谢调节中枢，发挥抑制食欲的作用，从而减少能量摄入，增强能量消耗，抑制脂肪的合成；又参与T细胞、巨噬细胞、单核细胞等免疫系统的调节，介导对免疫系统的正向调控。很多学者认为，糖尿病合并肺结核可以归因于LEP等细胞因子的代谢紊乱引起的营养状况调节失衡和免疫反应异常[27-29]。Zheng等[29]通过对肺结核合并2型糖尿病与单纯肺结核、单纯2型糖尿病患者血清中LEP(又名食欲抑制因子)及食欲刺激因子(ghrelin)进行比较，结果表明肺结核合并糖尿病患者体内leptin/ghrelin水平出现紊乱，对炎性细胞因子的水平变化有一定影响，并且可能是导致患者低BMI的重要原因。结核病及糖尿病都是营养相关性疾病， LEP是反映机体营养状况的重要指标，尽管目前对其相关的研究较少，但对其糖尿病合并肺结核的致病机制方面还是应该给予足够的重视。

TNF-α主要由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) 等激活的单核巨噬细胞产生，是机体多种炎症反应与免疫应答的重要调节因子，TNF-α常与其他细胞因子共同参与机体的生长发育和维持内环境稳定，同时又介导感染、创伤及免疫应答反应。此前Sugawara等[30]和Tsukaquchi等[31]从动物到临床实验分别证实了TNF-α与肺结核及糖尿病均有关。患者发病后可刺激单核巨噬细胞系统和血管内皮细胞不断产生TNF-α等因子，通过直接启动炎症反应或通过刺激其他炎症介质的释放，触发级联反应，导致患者机体内环境中TNF-α的水平明显升高。TNF-α作为免疫病理损伤中的重要介质与病情的严重程度密切相关，在一定程度上可反映机体炎症的程度，对疾病的病情监测具有一定意义。近来有学者发现，TNF-α在结核病合并糖尿病患者胸腔积液中的表达明显升高[32]，该实验证明了TNF-α等细胞因子参与了肺结核的局部免疫反应，糖尿病患者存在局部细胞免疫反应降低，提示调节糖尿病患者局部组织中的细胞因子，可能成为糖尿病合并肺结核患者免疫治疗的一种新的途径。继而冉燕和陈玲等[33]发现肺结核合并糖尿病患者血清TNF-α水平高于糖尿病组，认为其可能作为参与肺结核合并糖尿病的免疫发病机制。

五、展望

糖尿病和结核病联系密切。糖尿病的代谢失调是促进发生结核病的主要机制；而活动性肺结核可促使患者代谢紊乱，增加胰岛β细胞负担，从而使血糖难以控制[34]。机体代谢异常引起脂肪细胞分泌特异性的脂肪因子和某些激素，从而触发机体炎症诱导、免疫应答的通路[35]，这又可能是促进糖尿病合并肺结核的疾病发生因素之一。

许多学者认为，糖尿病合并肺结核的损伤可能拥有共同的病理生理机制。近年来，很多研究从细胞因子免疫方面对糖尿病合并结核病的高患病率进行解释，为糖尿病合并结核病的发病机制提供了新的视角。脂肪因子与包括TNF-α、IL-6等在内的炎症细胞因子紧密相关，并参与机体营养状况的调节，是单纯糖尿病与单纯结核病的致病因素之一。

现在针对糖尿病合并肺结核中脂肪因子的研究仅限于LEP与TNF-α，但脂肪细胞分泌的细胞因子并不是相互独立的，彼此之间存在着紧密的联系。相信随着致病机制探索的不断深入，针对脂肪因子与糖尿病合并肺结核关系的研究会愈加受到重视。脂肪细胞对糖尿病合并结核病的发病机制、预后评估的研究将会是一项有益于全人类的科研工程。

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(本文编辑：薛爱华)

Research progress of the association between adipocyte and diabetes complicated by tuberculosis

LIU Shu-rui*, LI Yu-ze, CHEN Hai-jun, LIU Xin, LI Dian-zhong.

*Nutrition and Food Hygiene Department, Public Health College, Harbin Medical University, Harbin 150000,China

LI Dian-zhong, Email: lidianzhong2010@163.com

Tuberculosis (TB) is one of the most severe infectious diseases. The tuberculosis and diabetes are closely related. Diabetes patients are considered vulnerable for TB disease. The outburst of diabetes patients complicated with TB characterized by rapid progression, poor treatment outcome and prognosis, high drug resistance brings new challenge for TB treatment and control. The author made a review of the relation between the transformations of some adipocyte factors and diabetes with TB in order to deepen the knowledge of the pathogenesis of pulmonary tuberculosis with diabetes in order to improve the early diagnosis and treatment, control the disease progress and increase the cure rate.

Diabetes complications； Tuberculosis, pulmonary； Adipocytes； Cytokines

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.12.011

黑龙江省卫生厅科研项目(2012-431)

150000 哈尔滨医科大学公共卫生学院营养与食品卫生学在读研究生(刘书睿)；黑龙江省传染病防治院第四内科(李雨泽、刘心、李殿忠)；黑龙江省医院CT室(陈海军)

李殿忠，Email：lidianzhong2010@163.com

2015-06-26)