人参皂苷治疗白血病实验研究进展

陈颖莹林圣云

人参皂苷治疗白血病实验研究进展

陈颖莹1林圣云2

人参；人参皂苷；白血病；治疗；综述

白血病是血液系统疾病中最常见的肿瘤，恶性程度高，进展快，预后差。目前治疗上主要采用化疗及造血干细胞移植。急性白血病化疗时药物杀伤无选择性，在杀伤白血病细胞的同时也杀伤人体正常细胞，尤其对增殖旺盛的细胞如骨髓细胞、黏膜细胞均有杀伤作用，患者常不能耐受如骨髓抑制、消化道反应等化疗毒副作用而终止治疗。异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）仍是目前根治急性白血病（除急性早幼粒细胞白血病外）的首选方法，其中移植后造血及免疫重建是移植成功的关键之一。大量临床和实验研究发现，中药在白血病化疗和造血干细胞移植中具有增效减毒的作用。其中人参有效成分人参皂苷在防止化疗引起的毒副作用和提高造血干细胞移植成功率等方面疗效显著，近年来报道较多。本文就近年来该方面的研究进展作一综述。

1 人参皂苷分类

人参属五加科草本植物，被称作“百药之王”，临床应用已有2千多年的历史。人参皂苷是人参的主要有效成分之一。迄今为止，人们已经从人参植物中分离出40多种人参皂苷单体，可分为三类：一为人参皂苷二醇型，包括人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rh2等；二为人参皂苷三醇型，包括人参皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2、Rh1等；三为齐墩果酸型，包括人参皂苷Ro、Rh3、Ri等[1]。

2 治疗白血病作用

2.1 抗白血病细胞作用 Liu等[2]研究表明，人参皂苷可以通过线粒体途径诱导人早幼粒白血病细胞（HL-60细胞）凋亡。Yi等[3]等通过实验发现人参皂苷可使人急性非淋巴细胞白血病细胞向成熟方向分化而减少白血病细胞数。Liu等[4]研究发现Rg1可以上调细胞衰老相关基因p16和p21，使细胞阻滞在G2/M期[5]，进而诱导人慢性粒白血病细胞（K562细胞）衰老。另外，柯大智等[6]实验表明Rb1可通过抑制JAK-STAT信号转导通路，抑制白血病细胞的增殖而发挥抗白血病作用。

2.2 减轻化疗毒副作用

2.2.1 改善骨髓抑制 冯翠屏等[7]采用环磷酰胺（CTX）建立小鼠骨髓抑制模型，发现人参皂苷Rh2能不同程度提高CTX所致小鼠骨髓抑制的增生级别和骨髓有核细胞计数，提示Rh2对骨髓抑制有一定的保护作用。Xu等[8]实验发现CTX能显著增加小鼠骨髓钙敏感受体（CaSR）mRNA的表达，使骨髓和外周血的Lin（-）Sca-1（+）c-kit（+）细胞和CD3（+）明显减少，导致骨髓抑制，而人参皂苷Rg1可降低CaSR mRNA的表达，提高骨髓及外周血造血干细胞数量，进一步说明Rg1能改善CTX诱导的骨髓抑制，促进造血干细胞的增殖，从而改善血象。Ragha-vendran等[9]研究发现5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）作用后IL-3和GM-CSF水平明显降低，提示骨髓抑制显著，而Rg1治疗后外周血白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数明显提高，CFU-GM、IL-3和GMCSF的数量也明显增加，说明Rg1在一定程度上能促进造血，改善骨髓抑制，其机制可能与诱导c-kit、SCF、IL-1 mRNA的表达有关。

2.2.2 减轻黏膜损伤 Watanabe等[10]研究报道人参皂苷Rb1可以显著减少5-FU诱导的口腔黏膜病变，其不但能增加5-FU诱导产生的的MPO活性，减少炎性细胞浸润，还能促进细胞再上皮化。吴皓等[11]研究发现CTX可引起肠道固有层中CD4+T淋巴细胞显著降低，而人参皂苷Rg3可在化疗时通过增加肠道集合淋巴结（PP结）的总面积，提高肠道固有层中淋巴细胞（LPL）中的CD4+T淋巴细胞百分比，从而改善CTX作用造成的局部肠道黏膜免疫功能的严重抑制状态。

2.2.3 降低心脏毒性 Wang等[12]研究发现单用阿霉素的小鼠，其血清中的心肌酶谱肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平显著升高，心电图出现宽大的QRS波群，而Rh2与阿素联合应用，其CK、LDH、AST较单用阿霉素组低（P＜0.01），心电图未见异常，提示Rh2能减轻阿霉素引起的心脏损伤。孔宏亮等[13]通过实验发现Rb1作用后，与对照组比较，血浆－B型脑钠肽（BNP）水平和心肌肌钙蛋白I（cTn I）水平均显著降低（P＜0.01），左室射血分数（LVEF）显著改善（P＜0.05），心肌细胞凋亡率显著下降（P＜0.05），提示Rb1可改善阿霉素所致的心力衰竭，此效应可能与减轻心肌细胞凋亡有关。

2.3 增加化疗药物敏感性 Zhang等[14]发现阿霉素通过 MAPK/NF－κB通路介导多药耐药蛋白 1（ABCB1）的过表达导致耐药，而Rh2可以下调MCF－7/Adr细胞的ABCB1表达，从而增强阿霉素杀死肿瘤细胞的作用。而Kim等[15]研究结果表明，Rg3通过与多柔吡星、长春新碱、足叶乙苷（VP－16）等竞争结合位于细胞膜上的P－糖蛋白（P－glycoprotein，P－gp）逆转耐药，同时表明这与控制多药耐药1基因的表达及P－gp数量无关。Kitagawa等[16]人发现人参皂苷代谢产物可以抑制P－gp ATP酶的活性，进而抑制P－gp的外排功能，而发挥逆转耐药的作用。另外，Kim等[17]发现Rg3在调节H160细胞耐阿霉素和耐长春新碱的表达上与维拉帕米（VP）效果相当。此外，实验还发现Rg3与维拉帕米（VP）联用逆转耐耐阿霉素和耐长春新碱效果更好，提示Rg3能提高多重耐药白血病细胞对化疗药物的敏感性，且毒副作用更小。

3 辅助造血干细胞移植

3.1 促进移植后造血重建 2006年Nature杂志报道钙离子敏感受体CaSR是一个重要的归巢分子，具有促进造血重建作用[18]。Aguirre等[19]研究表明，人参皂苷可上调CaSR的活性促进骨髓CD34+HSCs增殖，恢复损伤骨髓的造血机能。Chen等[20]提出人参皂苷Rg1不但能延缓SOD活性，减轻DNA损伤诱导的慢性氧化应激反应，还可以减少p16INK4a和p21CIP1/WAF1的表达，使造血干/祖细胞从G1期进入S期，从而促进造血干细胞增殖。韩霞[21]通过实验，发现经 Rh2处理过的骨髓细胞 EPOR、JAK－2、STAT－3 mRNA表达水平明显高于正常骨髓细胞，说明Rh2可能从基因和蛋白水平通过上调造血生长因子表面的受体表达进而激活JAK－STAT通路促进造血重建。

3.2 促进移植后免疫重建 王华庆等[22]发现Rg3与IL－2联合应用可显著提高造血干细胞移植患者外周血中CD3、CD4和CD4/CD8的水平及淋巴细胞刺激指数，提示Rg3可明显加快患者移植后细胞免疫重建，从而提高造血干细胞移植患者的生存率。Lee等[23]研究表明Rg1可以增强CD4（+）T细胞活性，提高CD4（+）T细胞IL－2及IL－4 mRNA的表达，从而调节Th1/Th2分化，诱导体液免疫应答。Kim等[24]研究表明，人参皂苷可通过增强细胞免疫应答，控制白色念珠菌的感染。

4 结语

白血病是造血系统的恶性肿瘤，目前化疗仍是目前白血病治疗的主要手段，但化疗所带来的不良反应及耐药成为治疗过程中的难点。总之，人参皂苷不但能配合化疗起到增效减毒的作用，还能促进造血干细胞移植后造血及免疫重建。但其作用途径和机制还需进一步的研究。

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（收稿：2014-08-08 修回：2014-08-13）

浙江省中医药科技计划项目（No.2012ZB055）

1浙江中医药大学第一临床医学院（杭州 310006）；2浙江省中医院血液科（杭州 310006）

林圣云，Tel：0571-86620325；E-mail：lsyww2012@163.com