以肺部为主要表现的抗Jo-1抗体综合征1例及文献复习

邓文静 张秋红 张玉萍 史红阳 明宗娟 李 维 杨拴盈

·论著·

以肺部为主要表现的抗Jo-1抗体综合征1例及文献复习

邓文静 张秋红 张玉萍 史红阳 明宗娟 李 维 杨拴盈

目的探讨抗Jo-1抗体综合征的临床特点，提高对该病的认识及诊治水平。方法结合1例抗Jo-1抗体综合征患者的临床资料，复习国内外相关文献，归纳该病的流行病学特征、发病机制、临床表现、影像学特点、病理学特征、诊断、治疗及预后等。结果患者女性，61岁，主要表现为进行性胸闷、气短，无肌肉受累、关节病变及皮损等，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部影像学表现为肺间质病变，查抗Jo-1抗体阳性，糖皮质激素治疗效果不佳，但病情进展较为缓慢。结论抗Jo-1抗体综合征临床上较为罕见，容易误诊。主要表现为肌炎、肺间质病变、多关节炎、发热、雷诺现象、技工手等，肺部病变可为其唯一表现。抗Jo-1抗体阳性。目前尚无标准治疗方案，糖皮质激素对部分合并肺间质病变患者有效，但另一部分患者则需其他免疫抑制剂治疗。肺间质病变影响该病预后。

抗Jo-1抗体综合征； 肺间质病变； 诊断

抗Jo-1抗体即抗组氨酰t-RNA合成酶抗体，与针对苏氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等10余种氨酰基合成酶的抗体一起统称为抗氨基酰tRNA合成酶抗体。抗氨基酰tRNA合成酶抗体阳性的多发性肌炎(polymyositis, PM)和皮肌炎(dermatomyositis, DM)患者常出现一组相对特异的临床表现，包括肌炎、肺间质病变、多关节炎、发热、雷诺现象、技工手等，被称为抗合成酶抗体综合征(anti-synthetase syndrome, ASS)[1-3]。其中抗Jo-1抗体是最常见的一种抗合成酶抗体，在PM/DM患者中阳性率为15%～30%，其中以PM患者更为常见，而其他抗体阳性率仅占1%～5%[2，4-6]。抗Jo-1抗体阳性的ASS患者中70%～90%合并有肺间质病变，称为抗Jo-1抗体综合征[3]。现将我院收治的1例以肺部表现为主要症状的抗Jo-1抗体综合征及文献复习报道如下。

临床资料

患者女性，61岁，因“进行性胸闷、气促4个月”于2013年1月29日第1次入住我科。4个月前患者无明显诱因开始出现胸闷、气促，日常活动不受限，偶有咳嗽，咳少量白痰，无发热、盗汗，无肌肉、关节疼痛等。按“肺炎”抗感染治疗效果不佳，气促逐渐加重，上1层楼即不能耐受。3个月前于外院诊断为“肺间质纤维化”开始接受口服泼尼松30 mg/d治疗，服用1个月症状好转，自行停药。1个月前症状开始进行性加重，即使在静息状态下仍感气促，不能从事任何体力劳动，日常活动明显受限，遂入住我科。患者既往史、个人史及家族史无特殊。

查体：体温36.4 ℃，脉搏80次/min，呼吸28次/min，血压132/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。口唇发绀。双肺呼吸音粗，左肺中下部及右肺下部可闻及Velcro啰音。余查体无特殊。

辅助检查：未吸氧时动脉血气分析：pH 7.418，PaO245.7 mmHg，PaCO232.7 mmHg。吸氧2 L/min后复查动脉血气分析：pH 7.459，PaO293.9 mmHg，PaCO233.3 mmHg。血常规：白细胞计数10.82×109/L，中性粒细胞计数7.88×109/L，中性粒细胞百分比72.8%。尿常规、粪便常规+隐血、肝肾功、电解质、血脂全套、空腹血糖、心肌酶、肌钙蛋白Ⅰ、血沉、风湿四项、中性粒细胞抗体等均未见异常。自身抗体全套： ANA阳性， Ro-52阳性， Jo-1阳性。癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)7.61 ng/ml。心电图大致正常。肺功能：中度混合性肺通气功能障碍，残气量减少，重度弥散功能下降。胸部CT：两肺纹理增重，右肺中叶及双肺下叶间质性肺炎。

结 果

诊断考虑抗Jo-1抗体综合征、肺部感染；因CEA异常，需警惕合并恶性肿瘤可能。治疗上给予吸氧，抗感染，口服乙酰半胱氨酸片600 mg 3次/d抗纤维化，同时口服泼尼松10 mg 3次/d治疗2 d，气促无缓解。改为静推甲基泼尼松龙40 mg 2次/d，症状有所好转。但治疗6 d后患者再次感气促加重。吸氧2 L/min时复查动脉血气：pH 7.430，PaO275 mmHg，PaCO234 mmHg。双下肺高分辨CT提示两肺间质性炎症较前加重。遂改为静推甲基泼尼松龙80 mg 2次/d，气促逐渐好转。治疗8 d后减量为40 mg 2次/d。复查胸部CT病变较前无明显吸收。后建议大剂量糖皮质激素冲击治疗，但家属未采纳该方案。甲基泼尼松龙40 mg 2次/d治疗6 d后改为口服泼尼松60 mg/d，病情相对稳定后出院。

出院后门诊随诊，平路可步行200～300 m。复查胸部CT提示病变较前略有减轻。泼尼松60 mg/d口服1个月后减量为40 mg/d，后每周规律减量5 mg，至10 mg/d时病情出现反复，步行4～5步即感气短明显，伴咳嗽，咳少量白痰，发热，体温最高38 ℃，胸部CT提示“双肺广泛磨玻璃样影，双下肺为著”。就诊于北京协和医院给予抗感染治疗，将口服泼尼松量再次增至60 mg/d，并加用环磷酰胺治疗，气促有所好转，病情稳定后出院。期间查CEA 27.41 ng/ml，并出现类固醇性糖尿病及痤疮样皮疹。

出院后泼尼松每周规律减量5 mg，病情稳定。但在激素减量至50 mg/d时，患者受凉后再次出现发热，体温最高38.2 ℃，气促较前加重，无法自行坐起，于2013年10月1日再次入住我科。入院查体：体温37.1 ℃，脉搏108次/min，呼吸35次/min，血压127/77 mmHg。口唇稍发绀。双肺可闻及Velcro啰音。吸氧4 L/min时动脉血气：pH 7.495，PaO279.8 mmHg，PaCO232.3 mmHg。给予面罩吸氧，抗感染，继续口服泼尼松并按规律减量。经治疗患者体温降至正常，自觉气促较入院时明显缓解，吸氧4 L/min时SpO298%～99%，但活动后降至88%左右。复查CEA 31 ng/ml，较前明显升高，建议患者行PET-CT检查以除外恶性肿瘤。随访至今16个月，患者病情稳定，但未行PET-CT检查。

讨 论

肺间质病变是抗Jo-1抗体综合征患者除肌炎相关症状外最常见的临床表现，也是增加该类患者病死率的重要原因[3，6-9]。Marie等[3]对来自4个医疗中心的91例抗Jo-1抗体阳性患者进行肺功能及胸部高分辨CT检查，结果提示72.5%(66例)的患者存在肺间质病变。经糖皮质激素/糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗，其中16例肺间质病变治愈，39例改善，另有11例恶化，肺间质病变恶化的患者病死率较高。由此可见合并肺间质病变是抗Jo-1抗体综合征患者重要的死亡原因，呼吸内科医师应对该疾病有更为深刻的了解，并与风湿免疫科、影像科、病理科等多学科医师共同商讨，制定个体化治疗方案，改善患者预后。

抗Jo-1抗体综合征目前仍被视为一种少见病，世界范围内缺少大型的流行病学调查，现有的研究显示多在成人中发病，女性多于男性，年发病率在1.5/100 000左右[10]。抗Jo-1抗体综合征的发病机制尚不明确，目前研究提出可能与病毒感染及自身免疫相关。许多病毒如小RNA病毒可引导机体产生对抗合成酶抗体的免疫耐受，而抗合成酶抗体的产生则可能是针对病毒上的类tRNA样表位，病毒与抗体相互作用促使疾病的发生及发展[7，10]。另外，PM/DM免疫相关研究提示PM为CD8+T淋巴细胞及巨噬细胞为主介导的细胞免疫损伤，而DM则存在B淋巴细胞及CD4+T淋巴细胞介导的体液免疫参与[10]。Ascherman等[11]报道当患者机体存在Jo-1时，CD8+T淋巴细胞及树突状细胞增殖，提示Jo-1系靶抗原。抗Jo-1抗体通过细胞免疫及体液免疫导致Jo-1裂解，从而参与疾病进展。值得注意的是，抗Jo1抗体阳性的PM/DM患者更容易出现肺间质病变。该抗体可作为肌炎伴发肺间质病变的标记性抗体，出现肺间质病变的免疫学机制尚不明确，目前多认为与抗Jo-1抗体参与形成的免疫复合物在肺部沉积相关[2，5]。在抗Jo-1抗体综合征患者中，抗Ro抗体/抗SSA抗体阳性常提示存在比胸部影像学改变更为严重的肺间质病变，其机制尚不明确[2]。本例患者除抗Jo-1抗体阳性外亦存在抗Ro-52抗体阳性。

抗Jo-1抗体综合征的临床表现多样，包括多发性肌炎或皮肌炎、肺间质病变、多关节炎、雷诺现象、技工手等，同时可有发热、全身乏力、体重减轻等全身表现。多项临床研究及病例报道均提示在抗Jo-1抗体综合征患者中，炎性肌病相关症状很常见，但表现往往轻微，甚至常常不作为首发症状而被临床医师忽略，个别患者可无肌肉受累表现[10，12-13]。肌肉受累主要表现为肌痛、肌无力、肌肉萎缩及纤维化等，首先累及四肢近端肌肉，检查可发现血清肌酶升高、肌电图变化及肌活检异常等[14]。

肺间质病变可发生在疾病的任何时期[9，15]。一系列研究报道显示7%～33%的患者肺间质病变发生在炎性肌病之后，38%～60%与炎性肌病同时发生，而29%～50%早于炎性肌病[3]。肺间质病变甚至可以是唯一的临床表现[8]。主要症状为干咳及呼吸困难，一些患者可出现急性呼吸窘迫综合征[10]。根据肺部表现的发生及发展可分为急性进展型、慢性迁延型及无症状型，仅有少数患者表现为急性进展型[3]。肺功能表现为限制性肺通气功能障碍及弥散功能减低。胸部高分辨CT表现与预后相关，其中胸膜不平整或增厚、磨玻璃样影、线形阴影者常提示对激素治疗有效。而表现为支气管血管周围间质增生、柯氏B线、肺散在结节样致密影、支气管扩张、细支气管扩张及蜂窝样改变者提示激素治疗效果不佳[5，10]。支气管肺泡灌洗液中的细胞类型亦可提示预后，肺泡灌洗液以淋巴细胞为主时糖皮质激素治疗有效，以嗜酸粒细胞及中性粒细胞为主时激素治疗往往效果不佳[10]。

肺组织活检为疾病的诊断和预后提供了更为可靠的依据，其主要病理类型可分为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pnewmonia, BOOP)、非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)、普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis, UIP)及普通纤维性间质性肺炎(ordinary fibrous interstitial pneumonia, CFIP)[10]。弥漫性肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)及BOOP常见于急性进展型患者，NSIP及UIP常见于慢性迁延型患者。即使接受激素治疗，急性进展型患者多在1～2个月死亡，而慢性迁延型患者的3年病死率与无肺间质病变者无明显差异[16]。本例患者肺部表现为其唯一症状，不伴有肌肉受累、关节病变、皮损等，因病情限制未能行支气管镜下灌洗及肺组织活检，但根据其临床表现、治疗及预后情况来看，临床应属慢性迁延型。

抗Jo-1抗体综合征患者的多关节病变常累及手指关节、腕关节、肘关节及膝关节[10]。表现为关节疼痛、非变形性非侵蚀性小关节炎、变形性非侵蚀性关节炎伴拇指半脱位、侵蚀性对称性多关节炎等[14]。雷诺现象在抗Jo-1抗体综合征患者中较为常见，约占早期病例的2/3[5，10]。该现象可早于炎性肌病数年出现，单独出现雷诺现象要考虑硬皮病或非特异性结缔组织病，但抗Jo-1抗体阳性者需警惕抗Jo-1抗体综合征[10]。技工手是抗Jo-1抗体综合征累及皮肤的典型表现，具体为手指桡侧及掌侧皮肤过度角化、皲裂，皮肤粗糙脱屑，过度色素沉着，类似职业性皮肤病，故称技工手。

PM/DM患者肿瘤发病率较普通人群高，以DM患者为著[17-18]。但Marie等[19]报道抗Jo-1抗体阳性患者恶性肿瘤伴发率明显低于抗体阴性组，认为恶性肿瘤并不是伴肺间质病变的PM/DM患者的预后不良因素。抗Jo1抗体综合征是否易合并恶性肿瘤尚缺乏循证医学证据。本例患者血清中CEA逐渐升高，因未行进一步检查，是否合并恶性肿瘤不得而知。

除上述临床表现外，抗Jo-1抗体阳性对于诊断该疾病尤为重要。但目前也发现个别患者抗Jo-1抗体的检出可能晚于其临床表现，故对于有类似症状的患者，复查抗体是非常有必要的[20]。抗Jo-1抗体滴度与症状的严重程度无关，但可能与疾病的进程相关，有时伴随着治疗有效抗Jo-1抗体滴度会降低或消失[10]。

抗Jo-1抗体综合征尚无标准治疗方案，首选药物为糖皮质激素。糖皮质激素可改善患者关节、肌肉及全身症状，对部分肺间质病变也有一定效果。在肺间质病变中，BOOP和NSIP对糖皮质激素的治疗反应较好[5]。相反，UIP及DAD常常表现为激素抵抗，需其他免疫抑制剂治疗[21]。对于激素治疗效果不佳者应尽早使用其他免疫抑制剂，以防出现不可逆的肺部损伤而影响预后[10]。本例患者接受糖皮质激素治疗有一定效果，但伴随激素减量及合并肺部感染等因素病情出现反复，最后接受环磷酰胺治疗，总体趋于稳定。使用糖皮质激素后出现的类固醇性糖尿病、痤疮样皮疹及反复肺部感染均考虑为糖皮质激素相关不良反应。目前已有文献报道免疫球蛋白、利妥昔单抗及T淋巴细胞的外周血自体干细胞移植等方法用于难治性抗Jo-1抗体综合征，均有较好的疗效[22-26]。抗Jo-1抗体综合征病死率在12%～40%，肺部受累是影响其病死率的重要因素[14]。我们期待进行更多研究，协助制定标准化的治疗方案，改善患者预后。

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(本文编辑：黄红稷)

邓文静，张秋红，张玉萍，等. 以肺部为主要表现的抗Jo-1抗体综合征1例及文献复习[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(1)： 54-57.

Anti-Jo-1 syndrome with pulmonary manifestations as primary symptom: a case report and literature review

DengWenjing,ZhangQiuhong,ZhangYuping,ShiHongyang,MingZongjuan,LiWei(DepartmentofRespiration,SecondHospitalofXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004,China)

Yangshuanying,Email:yangshuanying66@163.com

Objective To discuss the clinical manifestations of anti-Jo-1 syndrome to improve the awareness, diagnosis and treatment. Methods With a case report and reviewing related literatures, the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, radiological features, pathological features, diagnosis, treatment and prognosis of anti-Jo-1 syndrome were discussed. Results A 61-year-old woman with progressive chest stuffiness and shortness of breath, without muscle involvement, arthropathy and skin lesion. Arterial blood gas analysis showed type 1 respiratory failure. Chest CT showed interstitial lung disease. Anti-Jo-1 antibody was positive. Despite been given glucocorticoid, the effect was not as good as expected. But the progress of disease was slow. Conclusions Anti-Jo-1 syndrome is a rare disease which can be easily misdiagnose. The manifestations of anti-Jo-1 syndrome include myositis, diffuse interstitial lung disease, polyarthritis, fever, Raynaud′s phenomenon and mechanic′s hands, sometimes pulmonary involvement is the sole manifestation. The anti-Jo-1 antibody is positive. The treatment is not standardized. The interstitial lung disease responds to glucocorticoids in some patients but requires other immunosuppressant drugs in others. The interstitial lung disease governs the prognosis.

Anti-Jo-1 syndrome; Interstitial lung disease; Diagnosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.012

710004 西安交通大学第二附属医院呼吸内科

杨拴盈，Email：yangshuanying66@163.com

R563

A

2014-09-27)