氯吡格雷药物基因组多态性与个体化治疗研究进展

宋博凡 高方明

氯吡格雷联合阿司匹林仍然是国内冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者抗血小板治疗的首选药物，而氯吡格雷更是目前抗血小板治疗的基石。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后接受氯吡格雷常规口服剂量治疗的临床疗效显著，但是存在明显的个体差异，仍有部分患者再发心血管缺血事件，如支架内血栓、急性心肌梗死、猝死等。氯吡格雷抵抗为氯吡格雷低反应可能性之一。目前已明确:氯吡格雷是一种前体药物，需经历体内生物活化才能发挥抗血小板作用。细胞色素P450(CYP)、ATP 结合转运蛋白(ABCB1)和对氧磷酶-1(PON1)在氯吡格雷的生物活化过程中起关键作用。国内外的研究普遍认为，氯吡格雷的低反应［高残余血小板反应性(high on-treatment platelet reactivity，HPR)］与氯吡格雷的药物抵抗作用有关，而其药物抵抗作用与CYP2C19、ABCB1、PON1 等基因多态性密切相关。本文就近几年国内外基因多态性与氯吡格雷药物抵抗作用的相关研究进行综述。

1 药物代谢相关基因——CYP2C19 与PON1 基因多态性

1.1 CYP2C19 基因多态性

CYP2C19 基因多态性是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异基因型(genotype)或等位基因(allele)，亦称遗传多态性(genetic polymorphism)或基因多态性。现已发现CYP2C19* 1 ～CYP2C19* 25 等27 个亚型，其中有23 个亚型编码蛋白。编码正常酶活性的基因是CYP2C19* 1。根据CYP2C19 基因型改变而引起的酶代谢活性的改变，可将人群对药物的代谢能力分为两大类:强代谢型和弱代谢型。其中，CYP2C19* 1 是人群中最常见的等位基因，决定着药物的正常代谢(强代谢者);CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3 是功能缺失等位基因，可以解释绝大多数的药物功能减低(弱代谢者)。在亚洲人群中，约99%的氯吡格雷弱代谢者的CYP2C19 突变的等位基因是CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3。

1.1.1 CYP2C19 功能缺失型等位基因对氯吡格雷抗血小板反应性的影响 HPR 是由于无功能等位基因存在，导致其对氯吡格雷敏感性下降，常规剂量(75 mg/d)不能有效抑制血小板聚集。Price 等［1］从PCI 术后1028 例患者中提取DNA 样本进行分析，获得与血小板反应性有关的17 个基因的41 个位点，采用线性回归分析单核苷酸多态性和HPR 的相关性，发现CYP2C19* 2 基因与PCI 术后12 ～24 h、30 d 及6 个月HPR 的发生具有显著相关性，然而PON1、ABCB1 3435C→T 及其他候选位点与HPR 的发生无相关性;携带有1 个或2 个无功能CYP2C19 基因变异型的患者无论接受什么样的治疗方案，在PCI 术后30 d 及6 个月发生HPR 的风险更高。因此，无论在PCI 术后的早期或者晚期，对氯吡格雷疗效起决定性作用的是CYP2C19* 2 基因，而不是PON1或者ABCB1 基因。

在中国非ST 段抬高急性心肌梗死的患者中，携带无功能CYP2C19 等位基因者更易发生HPR，从而导致在心肌梗死围术期心血管危险事件发生率更高［2］。而在Zhang 等［3］回顾性研究中发现，接受维持剂量(75 mg/d)的氯吡格雷治疗5 d 后，CYP2C19* 2 和CYP2C19* 3 等位基因可导致更高的血小板聚集率，至少一种无功能CYP2C19 等位基因携带者(CYP2C19* 2 或CYP2C19* 3)的血小板聚集率明显高于非携带者(P ＜0.000)。与非携带者相比，至少携带一个无功能CYP2C19 等位基因者，也可以预测出明显更高的HPR发生风险。然而，仅单独携带CYP2C19* 3 型等位基因者无法准确预测发生HPR 的风险。并未发现CYP2C19* 17 基因与血小板聚集存在显著相关性。但Paré 等［4］研究发现，CYP2C19 功能缺失型对氯吡格雷的疗效没有显著影响。氯吡格雷的出血效应在野生型与功能缺失型患者间的差异无统计学意义。总而言之，CYP2C19 * 2、CYP2C19 * 3、CYP2C19* 17 等位基因不能预测和决定氯吡格雷的疗效。但是CURE 试验［5］仅18%的受试者曾接受过PCI 术，且其中又仅有14.5%患者接受过冠状动脉支架术。而之前所述的研究中大部分患者接受过PCI 治疗。并且，这些患者中可能具有其他影响氯吡格雷疗效的变量，例如PON1 基因、其他药物相互作用等，均可能影响试验结果。

1.1.2 CYP2C19 功能缺失型等位基因对氯吡格雷治疗临床预后的影响 CYP2C19 基因多态性对临床预后的影响主要表现在接受氯吡格雷治疗后的主要不良心血管事件(急性心肌梗死、支架内血栓等)发生情况。目前已有研究表明，CYP2C19 无功能等位基因与血小板抑制作用、增加缺血性事件复发的风险及药物抵抗作用有显著相关性。

李韶南等［6］的研究入选462 例患者，给予负荷剂量氯吡格雷600 mg，在服药前和服药24 h 后采静脉血分别测定5 μmol/L 腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集率。将病例分为野生型组(不携带CYP2C19 无功能等位基因)和非野生型组(携带CYP2C19 无功能等位基因)。PCI 术后对两组患者随访6 个月，发现存在氯吡格雷抵抗的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)患者携带CYP2C19 无功能等位基因频率显著高于非氯吡格雷抵抗的患者(46.9%比28.1%，P ＜0.01)。野生型组ACS患者氯吡格雷抵抗发生率显著低于非野生型组(17.4%比36.1%，P ＜0.01)。使用多因素Logistic 回归分析显示，携带CYP2C19 无功能等位基因是ACS 患者发生氯吡格雷抵抗的独立预测因子(OR 3.642，P ＜0.05)。采用Kaplan-Meier 生存分析发现，非野生型组ACS 患者不良心血管事件［包括死亡、非致死性心肌梗死或再梗死、缺血性心绞痛需再次靶血管血运重建、恶性心律失常(室性心动过速、心室颤动、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞)、急性心力衰竭等］累积发生率高于野生型组，差异有统计学意义(94.8% 比89.6%，P =0.038)。从而可以推断，ACS 患者CYP2C19 基因的突变增加患者PCI 术后不良心血管事件发生的风险，影响患者的临床预后。

夏金喜等［7］的研究也得到相似的结果。共纳入310 例行PCI 术的ACS 患者，检测所有患者CYP2C19 * 2、CYP2C19* 3基因型，根据基因型分为强代谢组(未携带突变基因)和中弱代谢组(携带1 个或2 个突变基因)。随访12个月后发现，中弱代谢组不良事件(包括死亡、再次血运重建、支架内血栓形成、非致死性心肌梗死及再次住院)发生率显著高于强代谢组(20.2%比9.5%，P =0.007)，其中非致死性心肌梗死(7.8% 比2.9%，P =0.045)和支架内血栓(4.6%比0.7%，P=0.040)发生率显著高于强代谢组，而死亡及再次血运重建发生率的差异无统计学意义(P ＞0.05);中弱代谢组再次住院率显著高于强代谢组(20.8% 比11.7%，P=0.023)。

吴丹等［8］研究也发现，对于氯吡格雷中弱代谢患者，增加氯吡格雷至150 mg/d 剂量可以达到正常患者常规氯吡格雷75 mg/d 剂量的抗血小板疗效。该研究纳入326 例冠心病支架术后患者，其中强代谢患者(CYP2C19* 1/* 1)128 例(常规组，给予常规氯吡格雷75 mg/d);中弱代谢患者(CYP2C19* 1/* 2、CYP2C19* 1/* 3、CYP2C19* 2/* 3、CYP2C19* 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3)198 例，随机选取99 例为氯吡格雷高维持剂量组(氯吡格雷150 mg/d)。氯吡格雷高维持剂量组与常规组术后1、3、6 个月血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);氯吡格雷高维持剂量组与常规组6 个月内主要不良心血管事件(包括死亡、非致死性心肌梗死、靶病变/靶血管再次血运重建)的发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

但是，以上三项研究并未对两组出血事件进行统计。此外，Jang 等［9］研究发现，在排除由于种族不同引起差异的前提下，无功能CYP2C19 基因的变异型会增加冠状动脉疾病患者接受氯吡格雷治疗时的临床不良事件发生风险;CYP2C19 基因的无功能变异型与较高的心原性死亡率、心肌梗死发生率和支架内血栓形成率之间具有显著相关性。Chen 等［10］在台湾人群中进行的一项研究推断，CYP2C19* 2等位基因的存在对于PCI 术后支架内血栓再形成是一个明确的危险因素。刘茂等［11］荟萃分析显示，与CYP2C19* 2基因非携带者相比，携带者发生不良心血管事件、支架内血栓形成、心肌梗死、脑卒中的风险较高，再次接受血运重建的比例较高;二者死亡或出血发生率的差异无统计学意义。因此得出结论，CYP2C19* 2 基因多态性与服用氯吡格雷的冠心病患者的临床预后相关，CYP2C19* 2 基因携带者的心血管疾病风险更高。

Tresukosol 等［12］纳入211 例已确诊为慢性冠心病的患者，在调整了已明确的危险因素后，CYP2C19 * 2 和CYP2C19* 3等位基因独立增加氯吡格雷抵抗的风险，此外携带CYP2C19* 2 或CYP2C19* 3 等位基因合并吸烟、糖尿病和血小板计数增多的患者，氯吡格雷抵抗的风险均显著增加。

由此可以推断，CYP2C19 功能缺失型等位基因显著增加发生氯吡格雷抵抗的风险，导致主要不良心血管事件的发生率增加。

1.2 PON1 基因多态性对氯吡格雷抗血小板反应性及临床预后的影响

PON1 被认为是在氯吡格雷转化为具有生物活性的硫醇中的一种限速酶。目前关于PON1 对氯吡格雷药效影响的研究较少。Zhang 等［3］的研究发现，PON1 基因型均不能影响氯吡格雷疗效。同样，Tresukosol 等［12］研究也显示，PON1基因与氯吡格雷抵抗无相关性，且PON1 基因型中，所有基因型组血小板聚集率的差异均无统计学意义(P =0.359)。但以上研究中不能排除不同基因对实验的影响，在同一实验个体中可能同时携带CYP2C19 与PON1 无功能等位基因，因此实验结果并不可靠。事实上，目前其他针对PON1 的研究也没有数据显示PON1 和复发性心血管事件之间有相关性。但是，有研究发现PON1 与支架内血栓存在显著相关性［13］。与此同时，Chen 等［10］研究显示，在台湾人群中，PON1的基因分型与PCI 术后继发性支架内血栓形成无显著相关性。康彦红等［14］的研究发现，PON1 基因变异对接受氯吡格雷抗血小板治疗的冠心病患者PCI 术后发生主要不良心脏事件无明显影响。该研究入选行PCI 治疗的患者538 例，收集患者的临床资料，结果显示，PON1 基因为野生型或突变型对氯吡格雷抗血小板效应的差异无统计学意义。

目前关于PON1 基因的研究相对空白，未来需要一些大规模、前瞻性的临床试验来探讨氯吡格雷的疗效与PNO1 基因的相关性。因此，针对单纯PON1 基因突变型患者，是否需要增加氯吡格雷治疗剂量或换用其他抗血小板药物，国内外均没有明确的指南说明。

2 药物吸收相关基因——ABCB1基因多态性对氯吡格雷抗血小板反应性及临床预后的影响

在氯吡格雷的代谢通路中，位于肠道细胞膜上由ABCB1编码的P-糖蛋白影响氯吡格雷的吸收过程。研究发现，ABCB1 基因3435 位点上的CT 和TT 两种基因型携带者的氯吡格雷生物利用度较CC 基因型携带者明显降低。

ABCB1 基因可以限制口服氯吡格雷时的生物利用度，并可能影响氯吡格雷的疗效。多项研究已经发现ABCB1 基因多态性与氯吡格雷疗效的相关性，但结果并不一致。Zhang等［3］研究发现，在国内患者中，ABCB1 基因型均不能影响氯吡格雷的疗效。但Luo 等［15］的荟萃分析显示，ABCB1 C3435T 基因多态性与口服氯吡格雷治疗的患者复发缺血事件之间存在相关性，但并非在所有遗传模型中均有显著差异;ABCB1 基因多态性与短期复发缺血事件之间具有显著相关性，ABCB1 基因TT 纯合子可能增加短期复发缺血事件的风险;ABCB1 基因多态性与支架内血栓形成或出血风险之间无显著相关性。但是，Luo 等［15］的研究结果可能受发表偏倚影响，因此实验结果有待商榷。另外有研究表明，ABCB1 基因多态性可以指导氯吡格雷个体化治疗的方案，根据血小板反应性，增加氯吡格雷的负荷剂量可以明显减弱ABCB1 突变等位基因携带者的氯吡格雷药物抵抗作用［16］。

综上所述，ABCB1 基因多态性对氯吡格雷疗效的影响尚未明确，需要更多大规模临床试验来探究ABCB1 基因多态性如何影响氯吡格雷的疗效。

3 氯吡格雷基因组学指导下的个体化抗血小板治疗研究进展

Barker 等［17］研究发现，具有HPR 的患者给予150 mg 氯吡格雷后，血小板反应性可明显下降，但少数无功能CYP2C19 等位基因纯合子携带者无明显改善。Mega 等［18］研究结果显示，CYP2C19* 2 等位基因携带者血小板反应性显著高于非携带者(70.0% 比57.5%，P ＜0.001)。CYP2C19* 2 杂合子携带者达到非携带者氯吡格雷标准剂量(75 mg)的血小板反应性需要3 倍的每日维持剂量(225 mg);占研究人群2%的CYP2C19* 2 纯合子携带者，即使氯吡格雷剂量达到4 倍标准剂量(300 mg)，仍达不到最佳血小板抑制程度。对此部分患者，建议换用其他抗血小板药物(如替格瑞洛、普拉格雷等)治疗［19］。

而Latkovskis 等［20］的试验结论有所不同。该试验入组了择期或急诊行PCI 术并置入药物洗脱支架的118 例患者，研究发现，至少携带一个CYP2C19* 2 等位基因的患者服用初始负荷剂量(300 mg)后，产生更高的血小板反应性(platelet reactivity index，PRI)基准线，给予额外的负荷剂量(300 mg)后，PRI 值显著降低。但是，当有CYP2C19* 2 基因存在时，两种维持剂量(75 mg/d 或150 mg/d)均不能达到有效疗效。此外，Gladding 等［21］研究发现，给予患者高负荷剂量(600 mg)氯吡格雷后，CYP2C19* 2 携带者的血小板抑制度远远低于野生型基因携带者。Collet 等［22］发现高负荷剂量(600 mg)氯吡格雷可使CYP2C19* 2 杂合子的血小板抑制度增强，而对纯合子作用并不明显。Mega 等［18］在多中心、随机双盲对照研究中增加CYP2C19* 2 携带者的氯吡格雷维持剂量(150 mg/d)，发现可以克服CYP2C19* 2 杂合子患者的抗血小板反应性，而对于CYP2C19* 2 纯合子患者则需要采取其他措施，如三联抗血小板治疗或更换新型抗血小板药物。以上各研究均未发现在调整氯吡格雷给药方案后增加出血风险。Cuisset 等［23］发现，增加弱代谢患者氯吡格雷负荷剂量(600 mg)和维持剂量(150 mg/d)后，并不能克服CYP2C19* 2 携带者的HPR。Jeong 等［24］认为，在高维持剂量(150 mg/d)的氯吡格雷治疗下，CYP2C19 功能缺失型基因携带者的血小板反应性仍高于非携带者，提示增加氯吡格雷剂量或许不能完全克服CYP2C19 基因变异带来的影响。

关于增加氯吡格雷剂量对临床终点事件影响的研究还较少，最近发表的一些研究结果也并不一致。关于增加氯吡格雷剂量后，在出血风险和总体获益方面的争议并没有停止。2012 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)不稳定型心绞痛/非ST 段抬高心肌梗死患者管理指南［25］也指出，在高危人群中，与标准剂量(负荷剂量300 mg，维持剂量75mg/d)相比，双倍负荷剂量(600 mg)和高维持剂量(150 mg/d)氯吡格雷均被证实可改善血小板抑制，因此建议高危人群使用，但其长期安全性和有效性尚不明确。高负荷剂量氯吡格雷(600 mg)可更快抑制血小板，对使用75 mg/d 的常规剂量抗血小板反应弱的患者，给予150 mg/d的维持剂量能更好地抑制血小板聚集［26］。CURRENT 研究显示，高剂量氯吡格雷(负荷剂量600 mg，维持剂量150 mg/d)可使PCI 术后患者显著获益，显著降低一级终点事件发生率，同时显著降低疑似或确诊的支架内血栓发生率，且致命性出血、颅内出血风险均无显著升高［27］。Terpening 等［28］研究显示，高负荷剂量(600 mg)的氯吡格雷可改善功能缺失等位基因携带患者的血小板抑制作用，同时，较高的维持剂量(150 mg/d)也可帮助维持对血小板的抑制作用。最新的荟萃分析提示，氯吡格雷600 mg 负荷剂量能更有效地降低ACS 患者主要不良心血管事件的发生率，且不增加出血风险［29］。

美国食品和药品监督管理局对赛诺菲-安万特公司生产的硫酸氢氯吡格雷(波立维)增加了“黑框警告”。该警告针对药物代谢不佳，用该药后没有完全获益的弱代谢患者——对波立维代谢不佳的患者，药物有效性降低，提醒医护人员可检测造成CYP2C19 功能改变的遗传差异，并建议医护人员对弱代谢患者考虑换用其他抗血小板药物或改变波立维的剂量方案。因此，针对无功能等位基因突变型患者，采用简单可行的检测指标指导临床个体化抗血小板治疗是今后的发展趋势。

4 小结

目前国内外研究普遍接受ABCB1 和CYP2C19 基因可以作为接受氯吡格雷治疗的冠心病患者发生HPR 和主要不良心血管事件的独立预测因子，而PON1 的作用还有待研究，其中CYP2C19* 2、CYP2C19* 3 无功能等位基因对氯吡格雷疗效起决定性作用。因此，对于携带无功能等位基因而导致氯吡格雷抵抗的患者，可以提高氯吡格雷的给药剂量或者换用其他新型抗血小板药物。

现今相关临床研究主要集中在西方人群中，研究结果并不一致，尚需进一步深入研究以提供更确凿的证据，进而推动功能缺失型等位基因检测更好地指导临床工作。但在实际应用中，从临床价值、成本等方面考虑，对所有冠心病的患者进行氯吡格雷药物基因组多态性检测似乎还未被临床医生和患者接受，故需要更多多中心、大规模的临床研究来探究基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，另外需要开发更低成本、更简便的检测方法。根据基因多态性指导冠心病患者个体化抗血小板治疗是未来治疗的方向。

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