儿童原发免疫性血小板减少症研究进展

孙蕊芸， 余惠平

儿童原发免疫性血小板减少症研究进展

孙蕊芸， 余惠平

儿童原发免疫性血小板减少症(ITP)是与免疫有关的出血性疾病，以血小板减少为主要特征,其病因尚不明确，患儿发病前多有感染史或接种疫苗史。感染并不是血小板减少的直接原因，而是感染导致抗血小板抗体产生以及相关细胞因子活化，使得血小板破坏增多。此外，血小板抗体作用于骨髓巨核细胞，导致血小板生成减少。ITP属于Ⅱ型超敏反应，治疗缺乏特效药物，针对超敏反应过程多靶点使用药物进行干预，具体包括糖皮质激素、丙种球蛋白以及免疫抑制剂，这些药物副反应明显，疗效有限。本文就近几年关于原发免疫性血小板减少症的相关病因、实验室检查和治疗作一综述。

血小板减少症/免疫学； 特发性血小板减少性紫癜； 研究进展； 儿童

原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)是儿童临床最常见的出血性疾病，既往称为特发性血小板减少性紫癜[1]。ITP临床特点为皮肤、黏膜自发性出血，血小板减少，骨髓巨核细胞数正常或增多。ITP是血小板抗体介导的血小板过度破坏以及巨核细胞数量和质量异常，血小板生成不足。该病发病率约5/10万～7/10万，其病因尚不明确，临床以排除性诊断为主，骨髓穿刺对本病的鉴别诊断意义重大，但非诊断金标准。血常规、血小板抗体和T细胞亚群检测可动态监测疗效，其他免疫指标也有助于客观评价机体免疫功能和治疗效果。

1 ITP病因相关因素

1.1 感染因素 现代医学对ITP病因的研究主要集中在病原学和免疫学。感染因素引起机体产生相应的抗体，这些抗体与血小板膜发生交叉反应或者形成复合物附着于血小板表面，导致血小板破坏。约80%ITP患儿在发病前3周有病毒感染史,多为上呼吸道感染[2]。钱筠等[3]发现ITP患者的人细小病毒B19抗体总阳性率高。手足口病是肠道病毒引起的急性传染病，郭毅等[4]发现手足口病患儿中合并ITP的发生率为9.4‰(940/10万)，明显高于ITP儿童发病率约5/10万～7/10万这项数据。李白等[5]研究发现ITP合并的病毒以多种病毒复合感染最常见，其次为巨细胞感染、EB病毒感染。此外，幽门螺旋杆菌(HP)感染与ITP的发病有关，对合并HP感染的ITP患者加用抗HP治疗可提高疗效[6-8]。肺炎支原体(MP)是一种简单的原核生物，其大小介于细菌和病毒之间。对合并MP感染的ITP患者加用阿奇霉素抗MP治疗，能使支原体抗体转阴，血小板数也随之上升[9-10]。近年来，疫苗与ITP的相关性被重视，ITP多于接种疫苗后2～8周发生，乙肝病毒疫苗、麻腮风三联疫苗、卡介苗、百白破三联疫苗等都可能引起ITP[2,11-13]。

1.2 血小板抗体与细胞因子 血小板自身抗体的产生是ITP发病的重要环节。血小板由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，血小板抗体破坏血小板，同时作用于骨髓巨核细胞，影响血小板生成。血小板抗体(PAIg)及膜蛋白(GP)反映ITP患者的免疫状态。约75%的血小板抗原均位于血小板膜蛋白上，邵剑峰等[14]研究显示，ITP患者PAIg阳性百分率均高于正常对照组，而GPⅡb/Ⅲa低于正常对照组；当治疗有效时，PAIg及GPⅡb/Ⅲa恢复正常。细胞因子是ITP发病的另一重要因素。细胞因子参与血小板生成并和免疫异常状态的形成有关。白细胞介素(IL)是细胞因子之一，IL-1参与B淋巴细胞整个发育过程,IL-3参与巨核细胞发育、成熟并直接影响血小板生成。肿瘤坏死因子α(TNF-α)作为炎性因子参与了ITP的发病过程[15-16]。转化生长因子β1(TGF-β1)是调节巨核细胞的负性作用因子，ITP患者TGF-β1的表达水平较正常对照组明显增高，说明TGF-β1也参与了ITP的发病[17-18]。

2 诊断与实验室检查

2.1 ITP的诊断 2013年中华医学会儿科学分会血液组制订小儿原发性ITP诊疗建议[1]中诊断标准为：(1)至少两次血常规检测仅PLT<100×109/L，血细胞形态无异常；(2)皮肤出血点、瘀斑和(或)黏膜、脏器出血等临床表现；(3)一般无脾脏肿大；(4)须排除其他继发性血小板减少症。

2.2 实验室检查

2.2.1 血常规 血常规对于ITP诊断和观察疗效意义重大，其中血小板数计数(PLT)最受关注，故全自动血细胞分析仪计数异常的标本需采用手工计数法复核[19]。血小板参数能反映骨髓的代偿情况及血小板动态平衡情况。血小板参数包括血小板的平均体积(MPV)、分布宽度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)和血小板压积(PCT)。有学者发现ITP组PLT、PCT明显降低，而MPV、PDW、P-LCR明显升高，并且与ITP病情的严重程度呈正相关性。年轻的血小板体积较大，血小板因子的活性也高，故MPV可用于判断出血倾向及骨髓造血功能变化[20-22]。IPF是介于骨髓成熟的巨核细胞与成熟血小板之间的未成熟血小板，能反映骨髓生成血小板的能力。陈建霞等[23]研究发现ITP患者IPF%明显高于对照组，而IPF低于对照组。ITP患者血小板被大量破坏时，骨髓内巨核细胞代偿反应，新生成血小板增多，故IPF%增高。由于ITP患者血小板破坏速度大于骨髓血小板新生成速度，血小板数量减少，所以IPF绝对值减少。

2.2.2 T细胞亚群 细胞免疫在ITP的发病机制中起重要作用。T细胞亚群是参与细胞免疫的主要成分，能调节体液免疫,包括CD4(辅助性T细胞)和CD8(抑制性T细胞)淋巴细胞两大亚群。CD3是成熟T细胞总数，肖惠煊等[24]研究发现ITP患者CD3+CD4+亚群明显较健康者降低,而其CD3+CD8+亚群明显较健康者升高,且CD3+CD4+/CD3+CD8+比值显著降低。其他学者也证实了这一点，并且ITP组治疗前后比较，治疗后复测T淋巴细胞，两大亚群逐渐恢复趋于正常范围。当原有免疫紊乱被纠正，T细胞亚群恢复正常，随之血小板水平也逐渐恢复正常[25]。

2.2.3 血小板黏附功能和出血评分量表 血小板黏附功能可以反映血小板膜蛋白含量。血小板膜蛋白是参与血小板黏附和聚集的主要蛋白，ITP患者的血小板膜蛋白低于正常对照组，所以黏附功能也受到影响[26]。出血评分在评价疗效方面与血小板计数同等重要。Buchanan出血评分系统,对不同部位的出血程度进行分级，为临床提供了相对精准的半量化工具，简单易行，通过询问病史和体格检查即可评估出血风险[27]。

2.2.4 其他检查 骨髓穿刺有助于疾病鉴别，并有助于明确ITP的分型以及评价预后。典型ITP骨髓穿刺巨核细胞增多或正常，伴成熟障碍。在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查很有必要。应用糖皮质激素治疗前也应做骨髓检查。抗核抗体检查有助于ITP与系统性红斑狼疮的鉴别。ITP患者做相关病原体感染的筛查，对确定治疗方案及临床评估病情预后意义重大。

3 现代医学治疗进展

国际上很多协作组主张对轻微ITP(当PLT>20×109/L，无活动性出血表现)采取“Watch and wait”的态度。儿童ITP具有自限性，多数仅有血小板减少、很少出现自发出血，合并颅内出血者更少，除非合并其他严重的基础性疾病。积极治疗只能更快提高PLT、缩短ITP治疗时间,并不能减少慢性ITP的发生和改善ITP患儿生活质量,对于非严重出血者，积极治疗并不一定会获益[28-29]。从长远看，过度药物治疗会干扰免疫功能恢复，因此对无严重出血风险的ITP患者应当采取观察、等待的态度。国内学者也赞同这一观点，慢性ITP治疗以防止内脏出血为目标，而非提高PLT。对于PLT<20×109/L和(或)伴活动性出血，可采用：(1)肾上腺糖皮质激素，激素能抑制PAIg产生，抑制单核-巨噬细胞破坏有抗体附着的血小板，还能降低毛细血管通透性，减少皮肤黏膜出血；(2)注射用丙种球蛋白(IVIG)，干扰单核-巨噬细胞吞噬有抗体附着的血小板，抑制血小板与免疫复合物结合，抑制自身免疫反应，减少血小板破坏；(3)抗D免疫球蛋白，目前国内尚无供应。如果PLT<10×109/L且有内脏出血风险，可输注血小板度过危险期。若激素和丙种球蛋白治疗无效，可酌情应用大剂量地塞米松、美罗华(CD20单克隆抗体)、促血小板生成素(TPO)及TPO受体激动剂、免疫抑制剂及雄激素，如环孢霉素A、环磷酰胺、雄激素如达那唑等。目前这些治疗疗效不肯定、副反应大,儿童病例报道有限[30]。

综上所述，ITP是血小板自身抗体引起的血小板生成减少、破坏性增多的疾病，本病具有自限性,80%以上患儿属于急性ITP,对激素和丙种球蛋白反应良好，20%左右患者转为慢性，治疗困难。目前ITP的病因尚不明确，随着新检查方法不断出现和对ITP不断深入的研究，ITP的诊断和治疗将更加完善。ITP患儿治疗时应该重视个体化特征，根据每个患儿情况确定治疗方案。尽管目前对于慢性、难治性ITP的治疗效果尚不令人满意，但是随着不断深入地研究，必然会取得新的突破，给ITP患者的治疗带来希望。

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(本文编辑：张小冬)

北京中医药大学自主课题(2013-ZYLC-009) 作者单位：100029 北京，北京中医药大学研究生院(孙蕊芸)；100700 北京，北京中医药大学东直门医院儿科(余惠平) 作者简介：孙蕊芸(1989-)，女，北京中医药大学2013级硕士研究生在读。研究方向：儿童血小板减少性紫癜及过敏性紫癜。 通讯作者：余惠平,100700 北京，北京中医药大学东直门医院儿科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.011

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1674-3865(2015)04-0328-03

2014-11-06)