超声光散射成像监测乳腺癌新辅助化疗的现状与进展

超声光散射成像监测乳腺癌新辅助化疗的现状与进展

董彦1强金伟1常才2

(1. 复旦大学附属金山医院影像科，上海201508； 2. 复旦大学附属肿瘤医院超声科，上海200032)中图分类号R736.8文献标识码A

Ultrasound-Guided Diffuse Optical Tomography for Monitoring Neoadjuvant Chemotherapy on Breast CancerDONGYan1QIANGJinwei1CHANGCai2

1.DepartmentofRadiology,JinshanHospital，FudanUniversity,Shanghai201508,China; 2.DepartmentofUltrasonography,ShanghaiCancerCenter，FudanUniversity,Shanghai200032,China

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国，女性罹患恶性肿瘤中的7%～10%为乳腺癌，发病率居女性恶性肿瘤之首位[1]。乳腺癌的治疗已经由手术后化疗进展为手术前即进行全身、系统的药物治疗，即新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)[2]。相比手术后化疗，NAC具有降低肿瘤临床分期、增加保乳手术机会、杀灭或减少微转移灶，提高病理缓解率、降低远处转移等优势。研究[3]表明，NAC的客观反应率一般大于75%，临床完全缓解率为12%～66%。尽管NAC有诸多优势，但也存在问题和不足：约20%的乳腺癌患者对NAC不敏感。肿瘤对于化疗药物的不敏感或阶段性耐药[4]，使患者必须接受过多的药物治疗。对于这部分患者，多疗程的NAC可能会延误局部治疗。因此，化疗疗程的制定应该符合患者的个体特点[5]。目前，NAC疗效的评估已成为研究的重点。NAC的影像学评估主要采用超声、CT、MRI或PET，但这些技术仅显示病灶大小，无法从分子水平监测病灶，因此对疗效的监测有滞后性。超声DOT(ultrasound-guided diffuse optical tomography，US-DOT)可以间接监测乳腺癌的生长状态，从分子水平反映化疗后癌灶的变化，较单纯显示肿瘤形态更为有意义。

1超声DOT的成像原理

使用单波或多波长的单色点激光扫描被测物体时，物体会发生吸收和散射作用。光散射(diffuse optical tomography，DOT)技术利用组织对多波长激光的漫散射效应完成对组织生理信息的三维成像，通过血红蛋白对不同光谱的吸收来测定肿瘤区域各个断面的血氧代谢情况。乳腺中的含氧血红蛋白(HbO2)和脱氧血红蛋白(Hb)是近红外波段主要的吸收体。通过血红蛋白和脱氧血红蛋白的测量反映出组织内血管分布和氧合状态能够为临床医师提供组织缺氧和新血管形成程度的信息，而这两项指标与肿瘤的恶性程度紧密相关。此外，微血管密度与肿瘤生物学行为密切相关，而肿瘤内血红蛋白量(total hemoglobin concentration，THC)能够很好地评价微血管密度。乳腺DOT能对肿瘤内THC进行量化分析。因此，DOT有评价肿瘤生物学行为和NAC疗效的潜能。

2超声DOT的临床应用

DOT对组织漫散射，从而实现对组织的三维成像。肿瘤组织尤其恶性肿瘤对DOT波长光的吸收系数远高于正常组织的吸收系数，且对不同波长光的吸收、散射效应不同，由此鉴别肿物的性质和了解其结构。DOT技术已经用于乳腺、甲状腺、脑、皮肤以及肌肉等组织的肿瘤诊断。DOT对确定肿瘤治疗方案和监测介入治疗疗效等方面有很好的应用前景。国内外已有多项研究[6-9]证实，DOT技术对于乳腺病灶的良恶性具有鉴别诊断价值。DOT系统可自动生成BI-RADS评分，其中，1～3级为良性可能性，4～5为级恶性可能。因此，DOT对于肿瘤诊断具有较高的灵敏度和特异度。

3乳腺癌NAC疗效的监测

目前，进行NAC患者的病理完全缓解率和生存率要高于传统治疗方式，但NAC的化疗效果需要进行早期监测。传统上，肿瘤对于药物的反应体现在肿瘤大小改变，但这种改变可能需要几周到几个月的时间，使疗效评估明显滞后。超声DOT除了在乳腺癌的鉴别诊断方面具有优势外，还可用于癌级别的判断，也已用于乳腺癌NAC效果的监测[10-14]。有研究[10]发现，11例乳腺癌患者术前接受了阿霉素和环磷酰胺静脉注射治疗，部分患者加用紫杉醇，与治疗前比较，治疗后患者THC、HbO2、肿瘤水含量均增加，差异有统计学意义，并与病理判断结果一致。在另一项含10患者例乳腺癌患者的研究[15]中，研究者先应用MRI等确定病灶位置，然后用DOT进行检查，检查范围含病灶和正常组织。在这项研究中，患者接受不同的化疗方案治疗4周后，除1例无好转，其余表现为病灶直径不同程度的缩小，与DOT参数的变化趋势一致；其他功能成像模式已被用于评估肿瘤对治疗的反应，如PET检测乳腺癌和判定癌级别有特异性。Kim等[16]报告50例乳腺癌患者接受NAC后，肿瘤病理缓解程度与PET的摄取峰值有相关性。然而，乳腺癌NAC是一个连续的过程，需要多次检测，PET的检测成本及放射性核素的应用限制了其临床应用。雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)是与乳腺癌密切相关的激素受体，其功能与肿瘤的分化程度正相关，此即激素受体阳性者预后较好、阴性者预后较差的理论依据。Choi等[17]纳入53例浸润性导管癌患者，共检测了65个病灶的研究显示，乳腺癌中的THC与HER2正相关。Koolen等[18]研究了PET对按照ER等激素受体分型进行乳腺癌NAC疗效的预测效果，结果显示，PET可以预测ER阳性/HER2阴性以及三阴性乳腺癌的NAC化疗效果，但是对于HER2阳性乳腺癌NAC化疗效果的预测不准确。进行NAC的患者需要长期随访，而超声DOT目前可以用于乳腺癌NAC疗效的监测，但是对化疗方案的评估，即对按照分子分型进行的乳腺癌化疗的评估尚未进行。

对于超声DOT监测乳腺癌NAC疗效，我们也进行了临床研究。2014年7月复旦大学附属肿瘤医院收治1例37岁女性患者，针吸病理结果显示为浸润性导管癌，组织学分级Ⅲ，ER阳性、PR阳性和HER2阳性；获得了MRI影像及相应的超声DOT图像。THC图像对应的7个层面涉及从皮肤表面到胸壁的深度，囊括病灶，显示肿瘤的最大直径为5.0 cm。THC的分布提供了肿瘤血管的分布和数量的信息。该患者用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗4个疗程，为了评估NAC的早期疗效，我们监测了患者在每个疗程结束后的THC。结果证明，肿瘤因化疗的进展逐渐缩小，THC值也下降。

4总结

超声DOT用于监测乳腺癌NAC的疗效，可望用于预测乳腺癌NAC的疗效，由此指导个性化治疗方案的选择。希望今后设计出更多规格的DOT超声探头，以提高组织穿透性等。

参考文献

[1]宗瑜，吴佳毅，沈坤炜. 乳腺癌新辅助治疗的国际共识与解读[J]. 中华外科杂志，2013，51(1)：10-13.

[2]李明. 新辅助化疗在乳腺癌治疗中的应用[J]. 中国社区医师，2013，13(3)：125-126.

[3]李佩文,邹丽琰.乳腺癌综合诊疗学[M].北京:中国中医药出版社,1999:299-301.

[4]Taguchi T. The development of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer [J]. Gan To Kagaku Ryoho，2012，39(6):876-881.

[5]Rastogi P，Anderson SJ，Bear HD，et al. Preoperative chemotherapy：updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27[J]. J Clin Oncol，2008，26(5):778-785.

[6]Zhi W，Gu X，Qin J，et al. Solid breast lesions: clinical experience with US-guided diffuse optical tomography combined with conventional US[J]. Radiology，2012，265(2)：371-378.

[7]尤君，项飞翔，谢明星，等. 超声光散射成像技术在鉴别乳腺肿块良恶性方面的临床研究[J]. 中国临床医学影像杂志，2012，23(8)：545-548.

[8]智文祥，顾新刚，何萍青，等. 超声光散射成像联合常规超声诊断乳腺病灶的临床价值[J]. 中华超声影像学杂志，2012(7)：635-636.

[9]李嘉，滕皋军，张炽敏，等. 超声光散射成像与全数字化乳腺摄影对乳腺肿瘤诊断的对比研究[J]. 中华放射学杂志，2010，44(5)：470-472.

[10]Cerussi A，Hsiang D，Shah N，et al. Predicting response to breast cancer neoadjuvant chemotherapy using diffuse optical spectroscopy[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(10):4014-4019.

[11]Zhu Q，Kurtzma SH，Hegde P，et al. Utilizing optical tomography with ultrasound localization to image heterogeneous hemoglobin distribution in large breast cancers[J]. Neoplasia，2005，7(3)：263-270.

[12]Jakubowski DB，Cerussi AE，Bevilacqua F，et al. Monitoring neoadjuvant chemotherapy in breast cancer using quantitative diffuse optical spectroscopy：a case study[J]. J Biomed Opt，2004，9(1)：230-238.

[13]Choe R，Corlu A，Lee K，et al. Diffuse optical tomography of breast cancer during neoadjuvant chemotherapy: a case study with comparison to MRI[J]. Med Phys，2005，32(4)：1128-1139.

[14]Shah N，Gibbs J，Wolverton D，et al. Combined diffuse optical spectroscopy and contrast-enhanced magnetic resonance imaging for monitoring breast cancer neoadjuvant chemotherapy: a case study[J]. J Biomed Opt，2005，10(5)：051503.

[15]Soliman H，Gunasekara A，Rycroft M，et al. Functional imaging using diffuse optical spectroscopy of neoadjuvant chemotherapy response in women with locally advanced breast cancer[J]. Clin Cancer Res，2010，16(9)：2605-2614.

[16]Kim SJ，Kim SK，Lee ES，et al. Predictive value of [18F] FDG PET for pathological response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J]. Ann Oncol，2004，15(9)：1352-1357.

[17]Choi JS， Kim MJ， Youk JH，et al. US-guided optical tomography：correlation with clinicopathologic variables in breast cancer[J]. Ultrasound Med Biol, 2013，39(2)：233-240.

[18]Koolen BB， Pengel KE， Wesseling J,et al.FDG PET/CT during neoadjuvant chemotherapy may predict response in ER-positive/HER2-negative and triple negative，but not in HER2-positive breast cancer[J]. Breast，2013，22(5)：691-697.

基金项目：上海市卫生和计划生育委员会科研课题面上项目(编号：201440395)；上海市金山区科学技术创新基金项目(编号：2014-3-1)

·综述·