头颈部肿瘤放疗口腔不良反应的防治进展

鲁 雷 综述，卢 冰，王 捷△ 审校

(1．贵阳医学院，贵阳550000;2．四川省肿瘤医院放疗科，成都610041)

头颈部肿瘤约占全身恶性肿瘤的5～8%，头颈部解剖结构复杂，集中了诸多重要器官，控制着视、听、嗅觉、思维、呼吸、发声与进食等重要的生理功能，在相当狭小的空间内集中着较多的肌肉、骨骼、血管和神经，各器官部位交错，一旦发现肿瘤，很难行手术根治性切除［1］。因此，放疗是头颈部肿瘤主要治疗手段之一，作为一种局部治疗手段，放射治疗在给肿瘤细胞足够照射剂量时，周围正常组织也会接受一定放疗剂量。在尽可能给予肿瘤根治剂量以提高局部控制率的同时，降低放射线对周围正常组织所致急慢性并发症是目前临床研究方向，其中口腔不良反应是目前研究的热点之一。本文将对近年来头颈部肿瘤放疗后口腔不良反应的防治研究进展做一综述。

1 口腔不良反应种类及产生原因

在头颈部肿瘤的放疗过程中，放射线杀灭肿瘤细胞的同时，会对涎腺腺泡、导管、血管和神经、下颌骨等正常组织造成不同程度损伤，从而引起口腔干燥、黏膜炎、涎腺炎，甚至吞咽障碍、张口困难、味觉减退等不良反应。据统计头颈部肿瘤放疗不良反应发生率:口腔黏膜反应为97%［2］，口干为60%～90%，感音神经性耳聋为40%～60%，3级吞咽困难为15%～30%，颌骨骨坏死为5%～15%［3］。这些不良反应不仅增加患者痛苦，降低患者依从性，甚至可能导致治疗中断，严重影响患者生活质量及治疗效果。其中最突出的是口腔黏膜炎，其发生机制是在放射治疗时，由于放射线对基底细胞的损伤，使黏膜细胞的分裂补偿机制受到影响，黏膜的厚度降低，脆性增加，黏膜受损率增大，从而发生黏膜炎，使口腔、舌面产生溃疡并伴疼痛［4］。口干形成机制则是在放射治疗后，涎腺(包括腮腺、颌下腺、舌下腺、口腔口咽的小涎腺)受到不同程度的损伤，随着剂量的增加腺泡坏死，唾液分泌减少、变稠，唾液流量及质量均大大降低，最终导致口干的发生，也是导致头颈部肿瘤患者放疗后生活质量差的重要因素［5］。

2 放射剂量与口腔不良反应关系

口腔不良反应发生与放疗剂量密切相关。早期文献报道，唾液腺对放射线高度敏感［6］，在头颈部肿瘤中，尤其是在鼻咽癌放射治疗时，腮腺、下颌下腺和舌下腺这几对大的唾液腺均在照射范围内，因此放射性口干症在鼻咽癌放疗晚期并发症中最为常见。当腮腺在放射线照射范围内时，放射性口干症的发生率为100%［7］。进一步研究显示，当腮腺受照射的平均剂量每增加1Gy，其分泌率将减少4%［8］，腮腺功能损伤程度与受到的照射剂量呈正相关。Keiko等［9］通过在不同照射剂量下检测腮腺体积和唾液质量发现，放疗剂量达30Gy时，腮腺平均体积下降 10．3cm3，唾液平均分泌量下降3．2cm3;当总剂量超过40Gy，腮腺停止分泌唾液;当剂量累积＞75Gy，腺细胞坏死，唾液腺的分泌功能难以恢复，口干症状会持续数年或数十年，甚至伴随终生。另外，放疗导致的味觉损伤在10Gy时出现，当剂量增加到20Gy时即可出现轻度味觉的改变，以后随着剂量的累积味觉损伤逐渐加重，大约40Gy时损伤最为严重［10-11］。RTOG9003［12］表明:超分割和后程加速分割放疗提高了肿瘤的局控率，但同时粘膜毒性的发生率也明显高于传统分割模式，超分割组3～4度的粘膜毒性发生率41%～47%，明显高于常规分割组的25%。因此，在提高肿瘤放疗剂量的同时，严格控制正常组织的受照剂量，很大程度上能降低放疗副反应的发生。如何保证治疗效果的同时，尽量减少放疗剂量对正常组织的损伤，仍待进一步研究。

3 技术进步和设备更新对放射性口腔不良反应的影响

3.1 放疗技术进步对放射性口腔不良反应的影响

随着放疗技术的飞速发展，目前已进入肿瘤精确放疗时代。现今，临床广泛使用的调强适型放射治疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)不仅可以精确地对靶区进行定位，而且可以将加速器均匀输出剂量率的射野，按预定的靶区剂量分布的要求，变成不均匀输出的射野，从而来提高靶区剂量，减少正常组织剂量［13］，这一剂量学优势在组织与组织间联系紧密的头颈部肿瘤中显得更为重要。相关研究显示调强放疗较普通放疗可以明显提高鼻咽癌局部控制率［14］。Jang等［15］将150例鼻咽癌患者分为3组，分别使用二维、三维、调强等三种不同的放疗技术进行治疗，通过对患者疗效及健康调查问卷结果分析，评估不同放疗技术与口干症及生活质量的相关性，研究表明调强放疗技术组的患者局部控制率均高于二维组和三维组，保持口腔湿润的能力也明显优于其它两组，且咀嚼及吞咽困难的发生率及严重程度也低于二维和三维组，对提高患者疗效及生活质量有显著作用。Gupta等［16］通过随机对照试验对比接受IMRT与3D-CRT的头颈部鳞癌患者放疗后口腔不良反应，结果治疗后的3年两组之间局控率及生存率没有显著差异，但IMRT组急性放射性口干的发生率(RTOG 2级以上)较3DCRT组明显减少(59%vs 89%，P＜0．05)，两组对比差异具有统计学意义，且IMRT组发生晚期口干、继发纤维化及张口困难也较少。因此调强放射治疗技术能明显减少口腔不良反应发生，可作为头颈部肿瘤放射治疗首选技术。

螺旋断层放射治疗(TOMO)以螺旋CT旋转扫描方式，结合计算机断层影像导航调校，突破了传统加速器的诸多限制，在CT引导下360度聚焦断层照射肿瘤，对恶性肿瘤患者进行更加高效、精确、安全的治疗。研究表明TOMO在头颈部肿瘤放疗中能增加肿瘤组织剂量，降低正常组织剂量［17］。在头颈部肿瘤TOMO剂量学的研究中，腮腺的平均剂量相比 IMRT 减少约 5Gy［18］。Chen 等［19］比较鼻咽癌患者通过TOMO或IMRT治疗后发生的口腔不良反应，结果提示IMRT口干的发生率为13%，TOMO为7%，3级黏膜毒性反应及吞咽困难的发生率TOMO也较IMRT低，差异有统计学意义(P值均＜0．05)。因此，TOMO较IMRT对口腔保护更具有优势。然而，TOMO的不足之处是价格昂贵，不利于广泛使用。

3.2 影像技术发展对放射性口腔不良反应的影响

随着影像学及功能影像学的发展，CT、MRI、PET、PET-CT等先进的影像技术在放射治疗中的应用，使我们可以更加准确地进行靶区勾画［20］，制定出最佳治疗计划，降低肿瘤的局部复发率，同时也保护了周围正常重要组织［21］。Rasch等［22］通过10个观察者分别对10例鼻咽癌患者进行靶区勾画，第一次在CT图像上勾画CTV及选择性CTV(CTV elective，CTV外扩1cm加上整个鼻咽结构)，1年后在CT/MRI配准图像上进行第二次勾画，结果发现MRI/CT配准明显降低了3D标准差(CTV上从4．4mm 降到3．3mm，选择性 CTV 上从5．9mm 降到4．9mm);并且不同观察者勾画同一结构的一致性增加(CTV上从36%升到64%，选择性CTV上从17%升到59%)，提示通过图像融合可以提高靶区勾画精确性。Geets等［23］对20例口咽癌、下咽癌和喉癌患者CT和MRI上不同观察者间靶区勾画的比较，发现虽然在GTV勾画方面MRI没有显示出相对于CT的优越性，但对于危及器官(脊髓颈段、腮腺)的勾画，MRI则具有明显优势。陈露斯等［24］也通过MRI/CT融合与增强CT对鼻咽癌靶区勾画的比较得出，MRI/CT融合图像技术能提高靶区勾画的准确性，更利于指导精确放疗的实施，降低临近正常组织的受照剂量，从而可减轻放射线引起的毒副反应。因此，CT/MRI两者融合实现了MRI在放疗计划中的直接应用，减少了靶区勾画的观察者间变异，更有利于观察者更加精确地勾画靶区，能提高患者治疗效果，减少不良反应发生。

4 口腔支架或简易口含器在减轻放疗口腔不良反应中的应用

为更好地保护口腔正常组织，国外医院多采用个体化口腔支架将正常组织与靶区尽量分离，从而保护颊粘膜、舌、硬腭、软腭、咽后壁等口腔正常组织，减少其受照剂量，进而减轻早期和晚期的毒副反应。其主要应用于口腔、口咽及鼻咽部等肿瘤的放射治疗中。Goel等［25］将48例舌癌放疗患者分为两组，分别为佩戴口腔支架组和不配戴组，放疗后两个月内观察不良反应情况，结果显示佩戴组腭部黏膜炎、口干现象明显减轻。Verrone等［26］对1例舌癌患者制定佩戴和不佩戴口腔支架的调强放疗计划进行对比，结果显示在保证靶区剂量一致的情况下，佩戴口腔支架上颌骨、硬腭剂量明显降低。叶玲等［27］对个体化口腔支架对鼻咽癌患者口腔正常组织的保护作用的研究显示，使用个体化口腔支架可减低口腔粘膜和舌的受照剂量和受照体积，从而降低口腔黏膜炎的发生及减轻口腔黏膜炎的严重程度。但个体化口腔支架制作上较为繁琐，并未大力推广［28］。在国内，一些医院放疗中心采用口含注射器、软木塞、瓶盖等自制简易口含器，虽也取得了一定的效果，但因重复性差、不能个体化等问题，也未能在临床上大力推广。

5 药物在放疗口腔不良反应中的应用

5.1 细胞保护剂

阿米福汀作为一种细胞保护剂，在头颈部肿瘤放疗中能选择性地保护不同的正常组织，减轻患者的副反应［29］。美国临床肿瘤学会也在2008年最新临床指南中认为阿米福汀能够改善分割放疗所致的头颈部肿瘤患者急性期和远期口干症状［30］。Brizel等［31］研究显示，阿米福汀可以清除放疗中产生的自由基，以减少自由基对DNA的损伤，减轻放疗对正常组织细胞的损伤，并且不会减弱放疗对恶性肿瘤细胞的杀伤作用。陈琳等［32］在鼻咽癌研究中发现阿米福汀可减轻放射性皮肤损伤、口腔黏膜损伤、口干等反应，能够保护正常组织细胞，有效降低患者放射性损伤。但在使用该药的同时，可能出现低血压、恶心呕吐、发热及皮疹等副反应，其中10%～15% 使用阿米福汀的患者会出现发热及皮疹，常开始于注射后的几小时内，其发病机制还不清楚。这些副作用在一定程度上限制了其广泛使用。有研究表明，阿米福汀相关热疹出现第2日，体内C反应蛋白显著增高，且使用阿米福汀后C反应蛋白增高预示发生热疹的可能性更大，提示热疹发生的病因［33］。因此，在使用阿米福汀防治头颈部放射性口腔反应时，应密切观察药物副反应，必要时积极预防及处理。

5.2 放射增敏剂

放射增敏剂是指单独使用不杀伤细胞，只有与射线共同使用时才提高射线杀伤作用的药物。头颈部肿瘤放射治疗中，使用放射增敏剂可提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，实现在不增加放疗剂量的基础上，提高放疗疗效，间接使周围的临近正常组织，如腮腺、颊粘膜、舌等受照剂量得到降低，因此可降低口干、放射性黏膜炎、味觉功能障碍等放射性口腔毒副反应的发生。王海峰等［34］将鼻咽癌患者分为两组，实验组在放射治疗的同时应用放疗增敏剂甘氨双唑钠，对照组单纯放射治疗。通过对两组患者临床疗效、放射剂量、毒副反应发生情况比较，试验组患者经放射治疗后近期总有效率达85．29%，高于对照组的67．65%，且 P＜0．05，两组患者对比差异有统计学意义;实验组患者口腔毒副反应发生率为 20．59%，显著低于对照组的 61．76%，P ＜0．05，两组患者对比差异具有统计学意义。该实验提示放射增敏剂在鼻咽癌放射治疗过程中能够显著提高患者疗效，减少口腔毒副反应发生率，增加临床治疗安全性，保障患者疗效及生活质量。最为理想的放射增敏剂应能显著提高恶性肿瘤的放射敏感性，且对正常组织的放射敏感性几乎没有影响，全身毒副反应轻微。但迄今，真正应用于临床的、高效低毒的、价廉的放射增敏剂很少，大多数仍处于临床前期探索研究中。

5.3 口腔局部用药

口腔局部用药在放射性口腔不良反应的防治上具有药物作用直接、起效快的优点，有消炎、止痛、促进溃疡面愈合等作用。包括局部用药、含漱、雾化等方法。其中漱口水应用广泛，各家医院漱口水配方不同，均取得了良好的效果;另外用金因肽、贝复剂(bFGF)等局部用药也取得了一定疗效。董艳杰［37］通过30例患者饭后30 min用生理盐水漱口后，予金因肽(重组人表皮生长因子，rhEGF)400U/10cm2喷洒口腔，3次/d，患者疼痛减轻，吞咽困难、不能进食情况改善，其中23例患者在两周内口腔溃疡基本愈合，有效率达76．6%。故将含漱、局部用药等几种方法联合使用，会有更好的治疗效果，若严重患者可加用激素抗炎或联合使用抗生素预防感染治疗。

5.4 中医药

在国内，很多研究显示中医药对防治放射性口腔毒副反应取得了不俗的效果。中医认为电离辐射是一种“热性”杀伤物质，因此清热解毒、养阴生津是治疗原则。王洪丽等［35］将86例头颈部放疗患者随机分为实验组(44例)和对照组(42例)。实验组患者在常规口腔护理的基础上给予中药抗炎修复液含漱内服，对照组每日给予多贝尔氏液漱口。20天后实验组急性放射性口腔黏膜炎总发生率为24．5%，对照组为83．3%，因此，提出预防性应用该中药可降低急性放射性口腔黏膜炎的发生。肖敏伟等［36］采用中药清热降火、养阴生津法(生地黄30g，知母 10g，石斛 15g，墨旱莲 30g，女贞子 30g，玉竹参20g，黄精10g，黄连10g，桂枝6g，白术10g)治疗56例头颈部肿瘤放疗后口干症患者，1个月后总有效率达91．0%。该研究表明中药对放射性口干症也有一定效果，值得临床推广。但目前中医药在防治放疗所致口腔不良反应上缺乏大样本、多中心、前瞻性、基础与临床并重的随机对照实验，仍需进一步研究。

6 小结

综上，目前在防治头颈部肿瘤放疗口腔不良反应研究中，主要是通过发展放疗技术及设备的更新来减少对正常组织的照射，从而来减轻放射性毒副反应，但精确放疗技术还是会对正常组织造成一定损伤。因此，在保证肿瘤治疗效果前提下，尽量控制非靶区的受照剂量仍是未来研究的主要方向。另在尽量减少正常组织放疗剂量的同时，综合使用个体化口腔支架、细胞保护剂、放疗增敏剂及口腔用药、中医药等多种防治手段，给予患者最好的防治方法，减少放疗相关副反应，以提高患者生活质量。

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