WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之十一(耐药结核病和HIV感染)

刘宇红



WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》解读之十一(耐药结核病和HIV感染)

刘宇红

自从2007年第一篇关于MDR-TB在免疫缺陷人群中传播的报道发表以来，MDR-TB与HIV感染之间的关系得到世人的重视。WHO报道，在全球3500万HIV感染者中，至少1/3为潜伏结核感染(LTBI)，而HIV阳性较HIV阴性的LTBI者发展为活动性肺结核的可能性高29倍(26～31倍)[1-2]。尽管HIV与MDR-TB之间相关性的统计学意义尚不十分明确，但清楚的是HIV感染是所有类型结核病、包括敏感和耐药结核病的重要危险因素；HIV感染者对MDR-TB较普通人更为脆弱，如果诊断和治疗延迟，HIV阳性的MDR-TB和广泛耐药结核病(XDR-TB)患者具有更高的病死率。

WHO 2014版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[3]中，对耐药结核病合并HIV感染的临床特点、诊断、联合治疗提出了建议，并对WHO耐药结核病合并HIV感染的策略进行了阐述。

一、耐药结核病合并HIV感染的临床特点及其诊断

与HIV阴性的结核病诊断相比，结核病合并HIV感染患者往往痰涂片阴性、更易出现肺外结核，诊断相对困难，往往会导致误诊和诊断延误。因此WHO推荐对于HIV阳性患者要使用提高菌阴肺结核和肺外结核诊断的方法[4]，基于已有的翔实有力的证据，WHO强烈建议对HIV阳性且怀疑MDR-TB的患者，在初次诊断时即使用Xpert Mtb/RIF[5]。在WHO推荐的诊断流程中，强调了使用包括分子生物学诊断工具(如Xpert Mtb/RIF)、培养和影像诊断在内的所有可用手段，缩短涂阴和重症结核病患者的诊断时间，以降低病死率[4]。

资料显示HIV阳性患者如果存在未被发现耐药情况而使用不充分的抗结核方案治疗，则死亡率增加。因此，一些国家和地区对所有的HIV阳性患者全部开展药物敏感性试验(简称“药敏试验”)检测。快速的分子生物学方法是首选的，可以尽快诊断耐药并施以二线抗结核药物治疗。在能力和资源有限、不能开展快速药敏试验的地区，对于HIV阳性的MDR-TB高风险人群应使用经验性MDR-TB方案进行治疗。

二、耐药结核病合并HIV感染的联合治疗

HIV阳性患者耐药结核病的治疗与HIV阴性患者相似，但有如下事项需要强调和加以注意。

1.对于HIV合并耐药结核病患者开展抗病毒治疗的建议：抗逆转录病毒治疗(ART)对于改善HIV感染合并MDR-TB和XDR-TB患者的生存作用显著。基于对10项研究结果的系统综述，WHO强烈建议对于所有HIV阳性的耐药结核病患者，无论其CD4细胞计数的高低，都应尽早(在抗结核药物治疗开始8周内)提供抗病毒治疗[6]。

2.二线抗结核药物和抗病毒药物之间的相互作用需要密切关注：尽管对二线抗结核药物和抗病毒药物之间相互作用知之甚少，但目前已知抗结核药物与ART药物同时使用时可产生相互作用，影响治疗效果、增加不良反应。例如，异烟肼和核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)均可引起周围神经病变，合用后可导致不良反应增加；氟喹诺酮类药物和去羟肌苷联合使用，可能导致前者的药物吸收降低；特别需要关注的是利福霉素衍生物与蛋白酶抑制剂(PI)和非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTI)之间的相互作用[7]。此外，贝达喹啉、丙硫或乙硫异烟胺、克拉霉素等抗结核药物与某些抗病毒药物也存在相互作用，或影响药物的吸收，或增加药物的不良反应，需要临床医生引起特别重视并参考相关指南进行使用。

3.联合治疗的药物毒性和不良反应叠加：关于抗结核+抗逆转录病毒联合药物治疗的毒性和不良反应发生频率和严重程度的数据较为有限，但一般来讲，HIV阳性患者服用抗结核药物或其他药物的不良反应均较高。临床上鉴别引起不良反应的药物往往十分困难。一些抗病毒药物和抗结核药物会引起相同的不良反应，如常见阿巴卡韦(ABC)、奈韦拉平(NVP)、依非韦伦(EFV)、司他夫定(d4T)等抗逆转录病毒药物和异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氟喹诺酮等抗结核药物均具有皮疹这一共同的不良反应；d4T、去羟肌苷(DDI)与抗结核的利奈唑胺、环丝氨酸、异烟肼、氨基糖苷类、丙硫异烟胺、乙胺丁醇等药物可产生叠加的周围神经炎；而环丝氨酸、异烟肼、丙硫或乙硫异烟胺等抗结核药物与EFV均可产生中枢神经系统毒性；等等。如果可能，尽量避免同时使用不良反应叠加的2种药物。但对于某些患者，使用不良反应叠加的2种药物的好处大于风险，这种情况下应该严密加强对不良反应的监测，而不应简单地不使用这种药物组合[3]。

4.对疗效和不良反应的监测都应更为加强：抗病毒药物应该毫无例外地每日服用，而二线抗结核药物更应强调在直接面视下服药。联合治疗的患者相比HIV阴性患者，对于治疗效果和不良反应监测的要求都大为不同，需要对更多的指标和更全面的情况进行评估。另外，由于坚持治疗困难程度高、社会上存在歧视、患者死亡率高等因素，接受联合治疗的患者往往更需要额外的社会经济、营养、心理支持，才能帮助他们完成疗程。

5.免疫重建炎症综合征(IRIS)：IRIS通常认为是由于抗病毒治疗产生应答而引起的一系列与免疫重建相关的临床症状和体征。IRIS是一种排除性诊断，只有当患者出现一些临床表现，但不是新感染所致，也不能为已知感染和药物毒性的预期病程所解释时，才应当考虑IRIS[7]。IRIS是抗病毒治疗的一个重要的并发症，在轻、中症结核病患者开始接受抗病毒治疗时较为常见，较少见于重症患者。可表现为一种患者的临床状态的恶化，可能表现为发热、淋巴结肿大、肺浸润病变加重、呼吸窘迫，或其他部位炎症改变加重。一般发生在抗病毒治疗开始后的3个月内，常见较低的CD4细胞计数(<50 个/mm3)[8]。

IRIS往往使本来就很复杂的情况变得更加复杂，临床上需要与艾滋病进展引起的临床恶化、新发生的机会感染、抗结核治疗失败等情况进行鉴别。而对于IRIS的管理也是复杂的，取决于患者的临床状况、病变部位和广泛程度。治疗方法包括对于轻症患者使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，对中重症患者使用糖皮质激素。大多数患者不需要中断抗病毒治疗。

6.提供耐药结核病和HIV感染关怀的一站式服务：在医疗机构和社区的层面，都需要给HIV感染合并耐药结核病的患者提供整合在一起的服务，使患者在一个地点能够同时获得结核病和HIV感染的治疗和服务。这对于提高服务质量，提高患者依从性十分重要。同样需要强调的是，在这些提供服务的场所，感染控制措施必须确保到位。

三、WHO对于耐药结核病合并HIV感染的技术策略

在WHO关于结核病与HIV感染合作活动政策(2012年)的基础上，考虑到耐药结核病的具体特点，WHO提出了耐药结核病合并HIV感染的合作活动策略建议[9]。这些建议主要包括：(1)医务人员主动为所有怀疑或确诊的耐药结核病患者提供艾滋病检测咨询服务；(2)在结核病耐药监测中加入HIV检测，以便更好地了解不同人群中HIV感染与耐药结核病的关联，为HIV感染者提供早期的关怀和服务；(3)对HIV阳性的结核病可疑者在起始诊断时使用Xpert Mtb/RIF，提高HIV阳性的结核病患者及利福平耐药的早期检出；(4)鉴于HIV阳性患者抗酸菌涂片大多阴性，建议对HIV阳性的结核病可疑者使用分枝杆菌培养；(5)对于Mtb与HIV双重感染患者在开始抗结核药物治疗前进行药敏试验，最好应用Xpert Mtb/RIF等快速药敏试验技术；(6)对于HIV阳性并怀疑为MDR-TB的患者，考虑使用二线抗结核药物进行经验性治疗，即使是在药敏试验结果报告之前；(7)对于HIV阳性的耐药结核病患者，无论CD4细胞计数如何，都应尽快启动ART；(8)对HIV合并活动性结核病的患者提供复方新诺明进行预防性治疗，由于患者同时接受抗病毒治疗、二线抗结核药物治疗和复方新诺明预防性治疗，应严密监测不良反应的发生；(9)对患者实施全面的随访和检测，包括患者对于抗结核、抗病毒药物治疗的反应，以及药物不良反应、心理、营养等；(10)对耐药结核病合并HIV感染的患者提供额外的营养和社会经济支持，提高患者的依从性；(11)倡导以患者为中心，在相同地点和时间为结核病和HIV感染患者提供整合的服务；(12)确保有效的结核病感染控制措施，减少耐药结核病的传播，保护HIV感染人群；(13)吸纳主要的利益相关方参与到耐药结核病和HIV感染的合作活动中。

[1] Would Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] Would Health Organization. HIV-Associated Tuberculosis. Geneva: World Health Organization, 2014[2015-06-16].http://www.who.int/tb/challenges/hiv/.

[3] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[4] Would Health Organization. Improving the diagnosis and treatment of smear-negative pulmonary and extrapulmonary tuberculosis among adults and adolescents: Recommendations for HIV-prevalent and resource-constrained settings. WHO/HTM/TB/2007.379. WHO/HIV/2007.01. Geneva: World Health Organization, 2007.

[5] World Health Organization. Policy statement: Automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and si-multaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MTB/RIF system. WHO/HTM/TB/2011.4. Geneva: World Health Organization, 2011.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Geneva: World Health Organization, 2011[2015-06-16]. http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501583_eng.pdf,accessed 28 March 2014.

[7] 中国防痨协会结核病临床专业委员会. 结核病临床诊治进展年度报告(2014年)(第二部分 结核病的临床治疗).中国防痨杂志，2015，37(7)：673-721.

[8] Manosuthi W, Sungkanuparph S, Tantanathip P, et al. A randomized trial comparing plasma drug concentrations and efficacies between 2 nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor-based regimens in HIV-infected patients receiving rifampicin: the N2R study. Clin Infect Dis, 2009,48(12):1752-1759.

[9] World Health Organization. Policy on collaborative TB/HIV activities. Guidelines for national programmes and other stakeholders. WHO/HTM/TB/2012.1. WHO/HTM/HIV/2012.1. Geneva: World Health Organization, 2012.

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.021

101149 首都医科大学附属北京胸科医院 中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心 北京市结核病胸部肿瘤研究所

2015-07-20)