子宫内膜异位症相关疼痛发病机制的研究进展

张 鹏 综述，姚吉龙 审校

(南方医科大学附属深圳市妇幼保健院，广东深圳518028)

子宫内膜异位症(内异症，endometriosis，EMs)是一种慢性的复杂的妇科疾病，盆腔症状是其主要临床表现，包括继发性痛经，经前腹盆腔疼痛，背部疼痛，小便不利，大便困难，性交疼痛。这些盆腔症状严重影响女性的生活质量。据统计，约70%～80%的内异症患者有不同程度的盆腔疼痛［1］，包括痛经、性交疼痛及慢性盆腔疼痛等。但是到目前为止对于内异症相关疼痛的发病机制仍然不明，国内外不同的学者对此进行了深入的研究，认为内异症的疼痛症状可能与神经纤维的异常表达、神经生长因子及其受体的异常、炎性因子的异常等有关［2-7］，此外，虽然内异症在形态学上呈良性改变，但其所具有的转移、种植、生长的特点又与恶性肿瘤相类似，因此，对于内异症相关疼痛的发病机制可能与肿瘤侵蚀性的特性相似。本文就近年来国内外对子宫内膜异位症疼痛发病机制的研究进展进行综述。

1 子宫内膜异位症疼痛的特点

子宫内膜异位症主要发生在盆腔内，其主要的病理特点是子宫内膜样组织(内膜基质、腺体)出现并种植在子宫腔以外的部位。内异症主要影响生育年龄的女性(20～45岁)，据国外统计，该病在育龄女性中的发病率为10%～15%［8］。盆腔内异症主要分为3型，腹膜型、卵巢型和深部结节型，而与疼痛症状关系密切的主要是腹膜型和深部结节型，卵巢型内异症则较少伴随有疼痛症状，但是卵巢型内异症的患者更容易形成盆腔的粘连［9］，这种粘连能够产生机械牵拉，从而引起疼痛。

2 神经纤维与内异症疼痛

目前内异症的发病机制以Sampson的经血逆流致内膜异位种植学说为主导理论，但并非所有存在经血逆流的女性都会有子宫内膜异位症。最新的研究焦点聚集于子宫在位内膜，提出“在位内膜决定论”，认为在位内膜的差异，是发生内异症的决定因素。子宫内膜的功能层因受到性激素的影响，会发生周期性的脱落，而基底层则不受性激素影响。功能层中主要是腺体结构，没有神经纤维的存在，因此，根据经血逆流学说，逆流回腹腔内的组织中是不存在神经纤维的。但是，大量的研究证实，在子宫内膜异位病灶、腹部粘连灶和子宫腺肌症中存在着神经纤维［10］，并且内异症患者的神经纤维密度比非内异症患者高14倍［9］。另外有研究也提示，人体腹膜的子宫内膜异位灶中存在Aδ感觉神经、C感觉神经，且在具有严重痛经和性交困难的内异症患者的直肠阴道的子宫内膜异位病灶中出现了由非特性抗体S-100蛋白及PGP 9．5染色的神经纤维［11］。

上述的神经纤维出现在异位的子宫内膜中，高度提示内异症患者的子宫内膜在结构与组成上可能发生了与正常人不一样的变化。根据近年来的报道，内异症患者子宫内膜与正常女性的内膜有差异，这些差异中包括了子宫内膜功能层和基底层中神经分布的差异。国外的研究显示，内异症患者的在位内膜中含有大量的小型无髓鞘神经纤维，这种变化在月经周期的分泌期中尤为明显［8，10，12］。

根据“在位内膜决定论”，如果返流到盆腔内的子宫内膜组织中小神经纤维异常增多，且这些神经纤维可以向子宫内膜异位症的病灶内生长，那么这些神经纤维就会从子宫内膜功能层的原始神经纤维物质状态开始生长，而同时子宫内膜异位病灶中也会释放出很多细胞因子，例如肿瘤坏死因子，前列腺素I2，前列腺素E2和F2a［13］，这些都会导致异位的子宫内膜分泌大量的神经营养因子，使小型无髓鞘神经纤维向病灶内生长。对于不同类型的内异症，Zhang等［14］发现深部结节型内异症患者与腹膜型内异症患者相比，前者病灶中的神经纤维密度明显高于后者，与之对应的是在临床表现方面，深部结节型内异症患者的疼痛程度也比腹膜型内异症患者更为剧烈。因此，在位内膜中神经纤维密度的异常增高可能是产生内异症疼痛症状的原因之一。

3 神经生长因子及其受体与内异症疼痛

神经生长因子(NGF)属于神经营养因子家族，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用，是参与神经活动的调节、炎症反应及疼痛产生的关键物质［15］。NGF与其受体结合后，通过受体介导的内吞机制产生内在化，启动一系列级联反应，能够引发多种生物效应，在调节神经病理性和非神经病理性疼痛中有着重要的作用［16］。

NGF的主要生理作用是对神经元的营养作用以及对神经突起的促生长作用［17］，其受体主要有TrkA、P75两种，其中TrkA是一种高亲和性受体，而p75是低亲和性受体，而p75也可作为一种副因子调整TrkA受体对NGF的反应［18］。国内有研究证实了内异症患者的在位内膜中基质细胞表达NGF及其受体较正常子宫内膜的基质细胞高［16］，这提示了NGF及其受体可能参与了内异症疼痛的发生机制，同样的研究也发现了在不同类型内异症的异位内膜中NGF及其受体的表达量有着显著的差异，这种差异表现为:深部结节型＞腹膜型＞卵巢型，其中卵巢型内异症患者的异位内膜中NGF及其受体的表达与非内异症患者没有显著差异［16］，这就能解释在临床上绝大多数的卵巢型内异症患者并没有表现出剧烈的疼痛症状。

近年来，TrkA及p75已经被发现在许多非神经组织，良、恶性组织，上皮组织中均有表达，有报道认为TrkA与前列腺恶性肿瘤［19］和食道肿瘤［19］有着密切的联系，同时在卵巢癌细胞中也找到了TrkA和p75的表达。在一项对16名卵巢癌患者的研究中，发现其中有14名患者能够在癌组织中找到这两种受体［20］。而在另外一项对77名卵巢癌患者的研究中，研究员在对腹腔渗出液和实体瘤进行比较后发现，前者的TrkA的表达阳性率(39%)明显低于后者(82%)，而p75在前者的表达阳性率(21%)则高于后者(8%)［21］，这种明显的差异可能与微环境的改变有关，如前所述，TrkA是一种对NGF有高度亲和力的受体，而NGF有能够促进非神经组织的血管生成的作用［22］，它可以通过调节血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达来间接地调节血管形成［23］，而肿瘤的转移和种植离不开血管的生长，新生、活化的血管网是肿瘤组织种植存活、生长的必要条件，一方面，新生的血管能够为转移的肿瘤组织提供营养，另一方面，它又能与淋巴网一起为肿瘤的侵袭转移提供支架，因此NGF及其受体在实体瘤中的高表达证实了它们在肿瘤发生发展中起着重要的作用，而子宫内膜异位症所具有的转移、种植、生长的特点又与恶性肿瘤相类似，由此，我们可以推断出，NGF及其受体在子宫内膜异位症的发生发展中也起到了与恶性肿瘤相似的重要作用。李晓燕等［24］研究已发现TrkA在子宫内膜异位症患者中的表达明显高于非子宫内膜异位症患者，进一步证实了NGF及其受体在子宫内膜异位症的发病中的重要作用。

NGF本身作为一种痛觉的调节物质，能够刺激P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)的表达，而这两种物质是将外周疼痛刺激传递给中枢神经系统的重要物质［25］。同时，NGF能够促进感觉神经元的生长，并且能够有选择性地促进小神经和交感神经的生长，而后两者直接参与了痛觉的调节［26］。此外，NGF还能够刺激巨噬细胞的生长。在此基础上，NGF通过刺激异位内膜中的神经纤维的生长，使得内异症患者产生疼痛的症状。

Barcena等研究表明NGF在内异症患者的腹腔液中有高度的表达［25，27］，该研究利用内异症患者的腹腔液进行离体神经元的培养，结果表明内异症患者的腹腔液能够促进感觉神经元的生长，并且其促神经生长的效果与单纯使用NGF促神经生长效果比较差异无统计学意义。另外，Tokushige等证实了在经过激素治疗后，疼痛症状能够得到明显缓解的患者中NGF及其受体的含量有明显的降低［28］。这些研究都说明了NGF可能通过多种途径参与了内异症相关疼痛的发病机制。

4 炎性反应与内异症疼痛

内异症患者的疼痛症状主要集中在盆腹腔内，对于内异症患者盆腹腔环境的研究对其发病机制有着重要的意义。经血逆流学说认为，倒流回盆腔内的子宫内膜组织可以引起一系列的炎症反应，因此内异症也被视为一种慢性的炎性疾病［29］。炎性反应是机体对组织损伤的一种防御性的反应，包括了免疫细胞的聚集和炎性因子的释放［30］。有研究发现在内异症患者的腹腔液内存在着多种炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、MCP1等。当巨噬细胞等免疫细胞渗透进异位的内膜病灶后，可以诱导组织中局部的炎性因子和趋化因子的释放，之后随着异位病灶的生长，在病灶周围组织中就会产生进一步的炎性反应，并且会发生纤维反应，促使局部瘢痕和粘连的形成［31］。而炎性反应中释放的物质如前列腺素E2、类花生四烯酸类、活性氧中间产物等会引发一系列导致外周神经损伤的炎症级联反应，活化外周的痛觉感受器，诱导了机体的痛觉过敏［32］。

促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)和IL-1β等在炎症反应中发挥着重要的作用。有研究发现TNF-α的浓度在内异症患者的腹腔液中显著增加，并且与痛经的程度呈正相关［33］。同样的，IL-1β在内异症患者的腹腔液中也显著增加，并且在伴有慢性盆腔疼痛的患者中更为明显［34］。

除此之外，在盆腔内被激活的异位内膜细胞可以通过内皮素-1(ET-1)的作用促使机体产生局部的痛觉过敏反应［35］，激活的内膜细胞释放出的ATP被ET-1致敏后可以反过来作用在外周神经的伤害感受器上，从而导致了机体的疼痛反应。

5 治疗

疼痛症状是造成内异症患者生活质量下降的一个重要原因，也是让许多临床医生感到非常棘手的问题，如何减轻疼痛症状是急需解决的问题。有学者认为对于深部结节型子宫内膜异位症引起的疼痛，临床医生应该把手术治疗放在第一位［36］，而为了最大程度地减轻和控制疼痛，在手术治疗过程当中非常关键的一点就是必须清除所有肉眼可见的异位病灶［37］，而药物治疗在内异症疼痛的控制和治疗也有一定的作用，目前临床上使用最多的是促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)，它主要通过对垂体起降调节功能，间接导致卵巢甾体激素分泌减少，使子宫内膜萎缩，达到治疗目的。Regidor等［38］比较了腹腔镜手术后运用GnRH-a与雌激素的治疗效果，发现GnRH-a在改善疼痛症状方面效果更为理想。而对于内异症的炎性反应，已有证据证明非甾体类消炎药(NSAIDs)对治疗复发性的子宫内膜异位症患者有较好疗效，它可以通过对COX-2的抑制作用来减少前列腺素的表达，从而可明显减轻疼痛症状［39］。因此，手术后运用药物治疗或单独应用药物治疗，被认为是治疗子宫内膜异位症疼痛症状有效措施。

6 小结

最近几年的研究表明内异症患者在神经生理学和免疫学方面的异常，能够为将来对内异症疼痛的对症治疗提供理论基础，同时也能够为内异症的非外科途径的诊断手段和临床预后评估提供依据。

［1］ Al-Jefout M，Andreadis N，Tokushige N，et al．A pilot study to evaluate the relative efficacy of endometrial biopsy and full curettage in making a diagnosis of endometriosis by the detection of endometrial nerve fibers［J］．Am J Obstet Gynecol，2007，197(6):571-578．

［2］ 郭广玲，张春莲，冯丽华，等．子宫内膜异位症患者在位子宫内膜神经纤维分布的研究［J］．实用妇产科杂志，2010(01):68-70．

［3］ 赖晓岚，华兴，陈燕辉．子宫内膜异位症在位内膜中神经纤维的表达［J］．山东大学学报(医学版)，2011(01):107-110．

［4］ Aghaey MF，Mehdizadeh KA，Zare MA，et al．Diagnosis of endometrial nerve fibers in women with endometriosis［J］．Arch Gynecol Obstet，2011，284(5):1157-1162．

［5］ Sales KJ，Jabbour HN．Cyclooxygenase enzymes and prostaglandins in reproductive tract physiology and pathology［J］．Prostaglandins Other Lipid Mediat，2003，71(3-4):97-117．

［6］ Scholl B，Bersinger NA，Kuhn A，et al．Correlation between symptoms of pain and peritoneal fluid inflammatory cytokine concentrations in endometriosis［J］．Gynecol Endocrinol，2009，25(11):701-706．

［7］ Kirchhoff D，Kaulfuss S，Fuhrmann U，et al．Mast cells in endometriosis:guilty or innocent bystanders?［J］．Expert Opin Ther Targets，2012，16(3):237-241．

［8］ Tokushige N，Markham R，Russell P，et al．Different types of small nerve fibers in eutopic endometrium and myometrium in women with endometriosis［J］．Fertil Steril，2007，88(4):795-803．

［9］ Fassbender A，Vodolazkaia A，Saunders P，et al．Biomarkers of endometriosis［J］．Fertil Steril，2013，99(4):1135-1145．

［10］ Tokushige N，Markham R，Russell P，et al．Nerve fibres in peritoneal endometriosis［J］．Hum Reprod，2006，21(11):3001-3007．

［11］ Berkley KJ，Dmitrieva N，Curtis K．S，et al．Innervation of ectopic endometrium in a rat model of endometriosis［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101(30):11094-11098．

［12］ Tokushige N，Markham R，Russell P，et al．High density of small nerve fibres in the functional layer of the endometrium in women with endometriosis［J］．Hum Reprod，2006，21(3):782-787．

［13］ Anaf V，Simon P，El Nakadi I，et al．Hyperalgesia，nerve infiltration and nerve growth factor expression in deep adenomyotic nodules，peritoneal and ovarian endometriosis［J］．Hum Reprod，2002，17(7):1895-1900．

［14］ Zhang X，Lu B，Huang X，et al．Endometrial nerve fibers in women with endometriosis，adenomyosis，and uterine fibroids［J］．Fertil Steril，2009，92(5):1799-1801．

［15］ Pezet S，Mcmahon S．B．Neurotrophins:mediators and modulators of pain［J］．Annu Rev Neurosci，2006，29(1):507-538．

［16］李晓燕．子宫内膜异位症疼痛与神经生长因子及其受体关系的研究［D］．中国协和医科大学，2009．卷期不齐

［17］张新波，梁喜凤，袁芳，等．神经生长因子对周围神经损伤及感觉神经元的保护作用［J］．河北医药，2013，35(10):1556-1558．

［18］ Pezet S，Onteniente B，Jullien J，et al．Differential regulation of NGF receptors in primary sensory neurons by adjuvant-induced arthritis in the rat［J］．Pain，2001，90(1-2):113-125．

［19］ Macgrogan D，Saint-Andre J P，Dicou E．Expression of nerve growth factor and nerve growth factor receptor genes in human tissues and in prostatic adenocarcinoma cell lines［J］．J Neurochem，1992，59(4):1381-1391．

［20］ Koizumi H，Morita M，Mikami S，et al．Immunohistochemical analysis of TrkA neurotrophin receptor expression in human nonneuronal carcinomas［J］．Pathol Int，1998，48(2):93-101．

［21］ Davidson B，Lazarovici P，Ezersky A，et al．Expression levels of the nerve growth factor receptors TrkA and p75 in effusions and solid tumors of serous ovarian carcinoma patients［J］．Clin Cancer Res，2001，7(11):3457-3464．

［22］Bulun S E，Imir G，Utsunomiya H，et al．Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata［J］．J Steroid Biochem Mol Biol，2005，95(1-5):57-62．

［23］ Cross M J，Claesson-Welsh L．FGF and VEGF function in angiogenesis:signalling pathways，biological responses and therapeutic inhibition［J］．Trends Pharmacol Sci，2001，22(4):201-207．

［24］李晓燕，冷金花，郎景和．NGF及其受体trkA及p75NTR在子宫内膜异位症患者在位内膜中的表达及其与内异症疼痛的关系［J］．现代妇产科进展，2012，21(6):435-439．

［25］ Barcena DAM，Arnold J，Vercellino GF，et al．Influence of nerve growth factor in endometriosis-associated symptoms［J］．Reprod Sci，2011，18(12):1202-1210．

［26］ Apfel SC．Neurotrophic factors and pain［J］．Clin J Pain，2000，16(2 Suppl):S7-S11．

［27］ Barcena DAM，Arnold J，Vercellino GF，et al．Overexpression of nerve growth factor in peritoneal fluid from women with endometriosis may promote neurite outgrowth in endometriotic lesions［J］．Fertil Steril，2011，95(3):1123-1126．

［28］ Tokushige N，Markham R，Russell P，et al．Effects of hormonal treatment on nerve fibers in endometrium and myometrium in women with endometriosis［J］．Fertil Steril，2008，90(5):1589-1598．

［29］ Olive DL，Schwartz LB．Endometriosis［J］．N Engl J Med，1993，328(24):1759-1769．

［30］ Ellis A，Bennett DL．Neuroinflammation and the generation of neuropathic pain［J］．Br J Anaesth，2013，111(1):26-37．

［31］ Kobayashi H，Yamada Y，Morioka S，et al．Mechanism of pain generation for endometriosis-associated pelvic pain［J］．Arch Gynecol Obstet，2014，289(1):13-21．

［32］ Cruz DP，St-Jacques B，Ma W．Prostaglandin E2 contributes to the synthesis of brain-derived neurotrophic factor in primary sensory neuron in ganglion explant cultures and in a neuropathic pain model［J］．Exp Neurol，2012，234(2):466-481．

［33］ Scholl B，Bersinger NA，Kuhn A，et al．Correlation between symptoms of pain and peritoneal fluid inflammatory cytokine concentrations in endometriosis［J］．Gynecol Endocrinol，2009，25(11):701-706．

［34］ Akoum A，Al-Akoum M，Lemay A，et al．Imbalance in the peritoneal levels of interleukin 1 and its decoy inhibitory receptor type II in endometriosis women with infertility and pelvic pain［J］．Fertil Steril，2008，89(6):1618-1624．

［35］ Joseph EK，Green PG，Bogen O，et al．Vascular endothelial cells mediate mechanical stimulation-induced enhancement of endothelin hyperalgesia via activation of P2X2/3 receptors on nociceptors［J］．J Neurosci，2013，33(7):2849-2859．

［36］ Chapron C．Chronic pelvic pain and endometriosis［J］．J Gynecol Obstet Biol Reprod(Paris)，2003，32(8 Pt 2):S32-S36．

［37］ Gambone JC，Mittman BS，Munro MG，et al．Consensus statement for the management of chronic pelvic pain and endometriosis:proceedings of an expert-panel consensus process［J］．Fertil Steril，2002，78(5):961-972．

［38］ Regidor PA，Regidor M，Schmidt M，et al．Prospective randomized study comparing the GnRH-agonist leuprorelin acetate and the gestagen lynestrenol in the treatment of severe endometriosis［J］．Gynecol Endocrinol，2001，15(3):202-209．

［39］ Amsterdam LL，Gentry W，Jobanputra S，et al．Anastrazole and oral contraceptives:a novel treatment for endometriosis［J］．Fertil Steril，2005，84(2):300-304．