脑深部电刺激对植物人促醒治疗的研究进展

刘震洋 杨艺 栾国明

脑深部电刺激对植物人促醒治疗的研究进展

刘震洋1杨艺1栾国明2

脑深部电刺激技术(DBS)进行促醒治疗近年来引起了学者们的关注，成为神经功能调控和颅脑创伤救治领域的研究新热点。DBS作为一种有创性治疗应用于病情相对平稳的康复期患者，需要有充分的临床预后研究、合理的治疗方案以及可靠的基础理论支撑。本文从历史研究、促醒调控频率的讨论、、中央丘脑DBS刺激促醒的神经生物化学理论等几个方面对近年来的研究进展进行综述。

意识障碍；脑深部电刺激；促醒治疗

随着颅脑创伤救治水平的提高，维持于迁延性昏迷或者植物生存状态的重型、特重型脑外伤存活患者的数量有增多趋势。近年来利用脑深部电刺激技术(deep brain stimulation，DBS)进行促醒治疗引起了学者们的关注，成为神经功能调控和颅脑创伤救治领域的研究新热点。但是，DBS作为一种有创性治疗应用于病情相对平稳的康复期患者，需要有充分的临床预后研究、合理的治疗方案以及可靠的基础理论支撑。本文对近年来此方面研究进展进行综述。

一、DBS促醒治疗的代表性临床研究

1949年有研究学者发现直接对中脑网状结构或者丘脑板内核进行电刺激可以使得麻醉猫前额叶出现去同步化脑电图。受到这一研究结果的启发，Mclardy等[1-2]学者在1968至1993年间各自进行了多例DBS促醒治疗的临床观察。他们招募的患者大部分为重型颅脑创伤，也包括一部分缺氧性脑损伤患者，其中有部分长期昏迷的患者在诊断标准上接近或完全符合脑死亡诊断标准。研究结果提示对皮质下结构的电刺激可以产生明确的行为唤醒作用，如眼裂增大、睁眼、心率加快、血压增高以及非连续性运动。对中脑被盖、丘脑板内核-中央束复合体和内侧苍白球的刺激都可以对慢性意识障碍患者产生唤醒和促进意识恢复的作用。其中报道了1例近似植物生存状态的患者在给予DBS刺激后很快出现了指令依从性运动。

一项美国FDA指导下的单因素研究讨论了DBS治疗的可行性[3]。38岁男性，重型颅脑创伤后微小意识状态维持6年，接受了双侧的DBS手术，刺激靶点为丘脑中央板内核。该患者起初因严重的闭合性颅脑创伤GCS 3分，对感觉性刺激没有反应。伤后康复的2.5年以及出院后4年内，患者均没有出现好转的迹象。进入该研究计划后患者接受了为期4个月的量化神经功能评估和持续性康复治疗，期间患者的神经功能无任何改善。接下来进行DBS干预，置入术后电极处于关闭状态2个月。患者神经功能状态没有变化。接下来的6个月进行干预研究，DBS工作模式设定为30 d开启-30 d关闭的循环刺激模式。研究结果显示，在DBS开启前后的刺激反应基线显著改善。经口喂养、意识性运动、客观事物认知与复杂指令性运动、语言流畅性和语义检索等神经功能评估指标均有改善。

但是，DBS似乎不是对所有损伤类型的昏迷患者都有促醒作用。为了系统研究DBS的临床促醒作用，随后进行了一项由法国、日本、美国等多中心参与的临床研究[4]，在对该组50例植物生存患者分别进行以丘脑板内核和高颈髓为靶点的DBS治疗后，只有一小部分因重型颅脑创伤昏迷患者的临床症状有所改善，其他大部分致伤类型患者如缺氧性脑病患者的临床症状并没有改善。也有学者针对DBS促醒临床研究方法提出了异议。根据美国MSTF的研究报告[5]认为，在重型颅脑创伤患者中维持植物生存状态3个月以上的患者中有35%在一年后意识水平会有所提，其中16%的患者在没有任何治疗的情况下自行好转的，20%的患者在1年后意识水平至少可达到微意识状态。因此，之前的临床研究均无法确定患者意识水平好转是由于DBS干预治疗还是患者自行康复的结果。为了明确DBS对植物人促醒治疗的有效性，日本学者Yamomoto等[6]设计了一组没有接受任何治疗的100名植物状态患者和另一组25名接受DBS治疗的植物状态患者进行10年的对比研究。结果发现，前一组因为没有接受任何治疗而没有得到好转；相反，后一组患者因DBS治疗得到康复，证明DBS对患者意识状态的改善具有重要的影响作用。Yamomoto的研究小组[7]在对8例经过DBS治疗后苏醒的病例分析后指出，患者具有：(1)长潜伏期的脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoke potentials，BAEP)Ⅴ波和体感诱发电位(SEP)N20；(2)连续EEG频率分析显示去同步化或轻微去同步化模式；(3)能够记录到疼痛相关的P250且振幅超过7 μV等特点都是促醒预后良好的指征。但也有学者指出，根据Yamomoto等[6]的治疗指征，此类患者并非完全植物生存状态，而更接近微意识状态的患者。

对DBS促醒的临床研究，主要成果在于肯定了DBS治疗具有促醒作用，尤其对于重型颅脑创伤和脑血管意外导致的植物生存患者治疗效果更为明显，即使患者具有一定的自我恢复能力，DBS治疗也会显著缩短康复疗程[8]。但是，由于DBS属于有创性治疗且治疗花费较为昂贵，如何区分哪些患者适合接受DBS促醒治疗，DBS与其他促醒治疗(例如正中神经刺激、跨颅磁刺激、高颈髓刺激等)相比较有何显著优势，都是推广应用DBS治疗有待回答的技术问题和伦理要求。

二、关于DBS促醒调控频率的讨论

大鼠实验中发现在警惕性下降过程中，前扣带回(ACC)与丘脑活化水平是共同变化的，也证实了ACC内神经元参与了神经指令的调节与分配。功能磁共振和EEG研究也证实了在指令性状态下丘脑和ACC区的会发生相应的同向变化。在灵长类动物实验[9]中利用EEG技术发现警报刺激恒河猴过程中，丘脑活化增强，并在局部出现30～80 Hz频率脑电强度增大，提示该区域神经元突触活动性增加。在其他的生理学研究[10]中也有类似的发现，在短程注意力转换过程中，大脑局部皮质出现20～80 Hz频段电活动增强。Shirvalkar等[11]还发现在由电刺激直接激发下脑干区域出现30～50 Hz的电活动增强，同时胆碱能元活动增强，这种现象可被东莨菪碱所阻断。总之，从生理学研究发现，丘脑是觉醒系统的一部分，参与了广泛的网络交互应答反应。在觉醒状态，20～80 Hz区间脑电活动活跃，丘脑神经元出现去极化。朱宏伟和李勇杰[12]认为DBS促醒治疗刺激频率选择25～40 Hz比较合适，因为认为高频刺激产生的是抑制效应，低频刺激产生的则是兴奋效应。

但是，Schiff等[13]研究者提出利用高频刺激模式也可以触发丘脑的神经损伤保护机制，并且更有效率。新皮质神经元功能性分布可能在重型颅脑创伤后在各种临床预后谱中起到重要的作用。大脑觉醒状态时皮质-丘脑的电活性基线较高，这提示了利用高频DBS对脑创伤后的神经网络和细胞活性进行康复性治疗。纹状体-丘脑的部分神经元可在皮质-丘脑传入性冲动高频100～400 Hz条件下进行分化[14]。Montgomery等[15]还提出，140 Hz运动皮质和丘脑腹外侧之间的高频电活动在典型的皮质微环路反馈控制行为功能方面有着基础性的作用。中央丘脑的传入性纤维支持长程皮质-皮质的兴奋性活化与认知过程有关，高频的中央丘脑DBS刺激这些传入纤维可以通过纹状体的活化第2～3层树突状细胞和第5层皮质椎体细胞。在中央丘脑DBS的单因素研究中发现[16]，刺激频率高达250 Hz时产生的效应与70～100 Hz和130Hz相似。考虑到延长电池寿命的因素，选择100 Hz作为固定的刺激频率，对中央丘脑核团的活化更有效率[17]。为了得到理想的DBS促醒工作参数，将面对多变量参数和神经网络化结构的复杂研究背景，因此需要在不同损伤类型，不同损伤康复治疗时间窗来讨论理想DBS工作参数。

三、中央丘脑DBS刺激促醒的神经生物化学理论

随着电生理学和细胞微透析技术的发展，学者对DBS促醒机制逐步有了深入的了解。颅脑创伤导致的皮层和皮层-脑干间联络纤维损伤是PVS的主要原因。Schiff等[18-19]提出“Mesocircuit假说”认为，严重的颅脑损伤昏迷患者，前脑皮层中的特定神经细胞功能改变和多个局灶性白质纤维失连接导致了全脑神经元兴奋传导性下降，在意识障碍的康复中有重要影响作用。丘脑就是皮层神经指令下达和感觉神经元向上传递信号的中继站，是这个微循环机制的关键环节。丘脑中央核旁的神经元，在觉醒状态时反应性增加，在快速动眼期和觉醒期都有紧张性的冲动(强力的兴奋性)。丘脑中央核团细胞还接受所有脑干觉醒系统的信号，包括楔状核、中央被盖、中脑网状结构和基底前脑。前壁丘脑板内核群接受上行激动信号，并横向与板内核发生联系，对唤醒机制进行调节。脑干和前脑基底发出胆碱能冲动通过毒蕈碱受体对网状核神经元超极化激动。网状核团神经元提供了GABA抑制了脑皮质对丘脑板内核的应答。通过作用于尼古丁受体对丘脑板内核团直接发挥去极化作用。作为胆碱能和单胺系统的补充，中脑被盖到板内核和单突触兴奋路径至少还有两种重要的含谷氨酸成分的唤醒递质[20]。

Mesocircuit模型集合了重型颅脑损伤后意识恢复的机制研究成果。前额叶皮质与丘脑-纹状体形成反馈性环路。以丘脑-纹状体为中继站有众多意识觉醒相关的传入和传出纤维汇集。对丘脑中央核的DBS干预不但可活化丘脑神经元，而且可通过二者间的神经反馈机制活化纹状体，解除纹状体对丘脑活化效应的抑制作用，在丘脑-纹状体之间也会形成相互活化的效应，从而产生对整个投射神经网络的活化效应。

当DBS对丘脑进行干预时，对丘脑核团神经元产生内源性保护调节因子。有学者对恒河猴实施连续数周的STN-DBS，导致20%的猴子同侧黑质致密部(SNc)络氨酸氧化酶阳性细胞(TH)更多的表达[21]。同样，海人酸毁损STN后，再在大鼠中注射6-OHDA或在猴子中注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)，之前的毁损似乎对多巴胺能的中枢神经系统(SNc)神经元有一种保护作用。神经毒素注射后的STN毁损同样可以修复SNc中受损的多巴胺能神经。然而，当DBS延伸到STN周围的过路纤维时，SNc中TH细胞却显著减少。并预测通过限制STN向SNc的谷氨酸兴奋毒性的传入而导致了神经保护作用[22]。但是这个假说和DBS时输出增加的理论不相一致，目前的解释包括神经营养因子的释放或者过路纤维中支配SNc的GABA能纤维的激活。

DBS不但对丘脑核团神经元进行靶向调节，对其投射纤维也有直接活化作用。对于核团内的神经元来说，足以诱发轴突动作电位的刺激电流传播出核团的解剖边界。这种情况对于STN这个核团来说很明显，Forel的H2区域内的苍白球-丘脑纤维，在STN背侧经过，将抑制性的纤维从GPi带至丘脑，在帕金森猴模型的STN-DBS中运用电脑模型，发现足以治疗运动迟缓和僵直的刺激强度激活了这些纤维中的很大一部分[23]。除了可以激活被刺激核团附近的纤维，刺激电流同样可以激活穿越被刺激核团的纤维。例如，GPi包含了丰富的侧支纤维来支配其他核团。解剖学的跟踪实验发现接近40%的GPe细胞向STN投射的纤维穿越GPi。因此，刺激GPi可能通过激活穿越GPi来自GPe的r-氨基丁酸(GABA)能纤维而直接影响STN。在解释DBS下神经元的反应时，对这些纤维的活化作用也要格外重视[24]。

四、小结

中央丘脑DBS技术为药物治疗效果不佳的创伤性昏迷，植物生存状态患者提供了新的希望。总体来讲，对于DBS治疗的指征虽然还有争论，但无论对植物生存状态还是微意识状态、迁延性昏迷患者，DBS对于患者的康复是有积极作用的，可缩短患者康复的时程。在这个问题上，学者们还是有共识的。在具体患者临床诊断分类分型、预后评估方法和标准方面还有待深入研究，同时也为回答采用DBS这种有创方法治疗康复期患者带来的伦理质疑。关于DBS理想的工作刺激频率，刺激方式尚无统一观点，笔者认为需要根据患者类型和不同的治疗窗进行分类讨论。“Mesocircuit假说”是DBS促醒机制理论研究非常重要的学术观点，但是在多变量的DBS干预模式以及复杂的神经网络调节效应背景下，仍需要更多的动物实验和临床依据进行验证。

五、展望

脑深部刺激技术是开启脑神经调控领域的重要工具，治疗适应证从癫痫、帕金森、药物成瘾等方面不断的扩展。迁延性昏迷、植物生存患者群体数量庞大，促醒的治疗对患者家庭以及社会都具有重大意义。DBS促醒治疗的临床研究和机制研究的不足严重制约了DBS在临床中的推广。对于DBS促醒的理论研究和实践，不同于传统的神经外科研究格局，需要神经创伤、神经科学和神经调控学多个领域的交叉合作，并且有着广阔的研究空间。

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The progress of consciousness-promoted treatment on persistent vegetative state patients by deep brain stimulation

Liu Zhenyang,Yang Yi,Luan Guomin.
1Bayi Brain Hospital affiliated to the Military General Hospital of Beijing PLA Beijing 100700;2Sanbo Brain Hospital Capital Medical University,Beijing 100500,China
Corresponding author:Luan Guomin,Email：lzy80@aliyun.com

Deep brain stimulation(DBS)for wake promoting therapy has aroused the attention of scholars in recent years,becoming a new hotspot in the research field of nerve function regulation and the treatment of craniocerebral trauma.However,as a noninvasive treatment method,DBS only can applied to the patients with relatively stable conditions with the full clinical prognosis research result,reasonable treatment plans and reliable support of basic theory.This paper has reviewed the research prognosis in the recent years on historical research,discussion on the regulation and control of wake promoting frequency,the neural biochemical theory of central thalamic DBS wake promoting stimulation,etc.

Consciousness disorders;Deep brain stimulation;Wake promoting treatment

2015-02-11)

(本文编辑：张丽)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.02.015

100700，北京军区总医院附属八一脑科医院1；100500，北京三博脑科医院2

栾国明，Email：lzy80@aliyun.com

刘震洋,杨艺,栾国明.脑深部电刺激对植物人促醒治疗的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(2)：118-121.