贝赫切特综合征病因和发病机制

林　玮，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

贝赫切特综合征(Behçet’s syndrome，BS)，既往称为白塞病(Behçet’s disease，BD)，于1937年由土耳其Behçet医生首次提出。BS是一种以血管炎为基础病理改变的慢性、多系统疾病，其特征性临床表现为典型三联征：口腔阿弗他溃疡，阴部溃疡及无菌性葡萄膜炎[1]。白塞病的临床疾病谱广泛，包括皮肤、血管、关节、神经系统、肺和肠道等均可受累[2]。

本病发生有较强的地域性，主要流行于土耳其，在中国[3]、伊朗、沙乌地阿拉伯也多有报道[4]，其发病率远高于美国和法国。由于此病的流行地域性，其分布和古代丝绸之路近似，也称为“丝绸之路病”[5]。BS发病中位年龄为20～30岁，男性患病率是女性的2～5倍。

BS确切病因未明，血清学检查可发现炎性细胞因子可趋化因子水平明显升高，认为其发病和自身免疫相关。因此，近年来BS发病机制中的免疫学因素研究成为热点，本文就该方面的研究进展进行综述。

病　　因

免疫遗传因素

1973年，Ohno等首次报道了日本BS患者发病存在遗传易感性，人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B5基因与BS密切相关，并通过聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)检测发现了与BS发病直接相关的HLA-B5裂解产物HLA-B51[6]。Mizuki等[7]进一步运用PCR和荧光标记检测了8个HLA-B5的多态性微卫星标志物，发现仅HLA-B51表达和BS发病密切相关，且主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ连锁相关基因A(MIC-A)和HLA-B51存在显著的连锁不平衡；进一步确定了HLA-B51是BS的致病因子，而并非位于HLA-B附近的其他基因。HLA-B51核心区至少存在21个不同等位基因，和BS密切相关的是HLA-B5101和HLA-B5108。流行病学统计也发现，人群中HLA-B51基因表达较高的地区，其BS发病率高于HLA-B51基因罕见地区。但是，即使在家族性病例中，HLA-B51也只能增加20%的基因风险。因此，HLA-B51并不是单一导致BS发病的基因，可能存在其他基因与其发病相关。

有学者通过全基因组分析研究了土耳其1215例BS患者和1278名健康受试者的311，459单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)基因位点；对比发现，HLA-B51基因重复率在BS患者中为59.1%，在健康受试者中为29.3%，进一步证实了HLA-B51基因与BS有关；同时，还发现，基因IL10和IL23R/IL12RB2也与BS有关[8]。

感染

研究发现，感染在BS起病中均有重要作用。链球菌、葡萄球菌、单纯疱疹病毒等病原微生物感染在BS发病中的促进作用已有报道。国内文献报道，BS与结核分枝杆菌感染密切相关，诊断BS需进行结核筛查。由于BS常累及多系统器官，结核表现亦多不典型，肺外结核感染症状常被忽略，为有效诊治带来困难。

近年来研究发现，一种微生物热休克蛋白(heat shock protein，HSP)和人类线粒体中HSP有显著同源性[9]。HSP来源于一种多肽，这种多肽可以特定刺激BS疾病过程中的T细胞反应，尤其对γδT细胞有明显的刺激增生作用，并且在动物模型中发现其可诱导葡萄膜炎的产生[10]。进而说明，HSP有可能是感染诱发BS的核心因素。

视网膜相关抗原暴露

视网膜抗原的自身免疫反应逐渐得到研究者的重视。Okunuki等[11]对合并葡萄膜炎的BS患者及健康志愿者的血清进行蛋白质组学分析发现，有6个蛋白质印迹显示和BS强关联，其中包括S-抗原，α-烯醇酶和硒结合蛋白(selenium-binding protein，SBP)。对抗-SBP-抗体阳性和阴性的患者进行数据统计分析发现，抗体阳性的患者中血管炎的比例更高。由此提示，由于眼部炎性损伤导致SBP暴露于炎性因子，进而产生抗-SBP-抗体，使眼部炎性反复发生，可能是BS患者眼部病变的病因所在。

Takeuchi等[12]对视网膜相关抗原中的S-抗原和光感受器间维生素A类结合蛋白(IRBP)在BS病因中的作用进行了研究，该研究采集合并葡萄膜炎BS患者和健康志愿者的外周血单核淋巴细胞，分别用S-抗原、IRBP和纯蛋白衍生物进行培养，并测定培养液中白细胞介素(interleukin，IL)-2、IL- 4、IL- 6、IL-10、IL-17、干扰素(interferon，IFN)-γ、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平；结果显示，IRBP、S-Ag可显著刺激IL- 6、IL-17、IFN-γ的产生，尤其在合并活动性葡萄膜炎BS患者中；进而提示，IRBP、S-Ag介导的免疫反应在BS患者眼部炎性中发挥了潜在作用。

维生素D缺乏

在1项关于维生素D与BS的相关性研究中发现，活动性BS患者体内维生素D水平较低。经流式细胞术检测T细胞亚类及调节性T(regulatory T，Treg)细胞发现，维生素D水平与Treg细胞正相关。维生素D水平减低与C反应蛋白(C reactive protein，CRP)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)密切关联。从而说明，维生素D可影响Treg细胞的调节作用，使辅助T(helper T，Th)细胞1/Th2比例失衡，推动平衡向Th1方向倾斜，通过调节炎性介质在炎性疾病的发生发展中发挥作用[13]。

免疫细胞

Th1细胞

既往研究多认为Th1型免疫反应在BS发病中起决定性作用。BS患者体内存在升高的Th1相关细胞因子，如IFN-γ，IL-12及TNF-α[14-16]。此外，BS患者组织中Th1相关细胞因子表达亦增加。

Ben等[17]对20例BS患者病变部位(口腔、生殖器、皮肤溃疡面或炎性假瘤)和9名健康志愿者进行了活检，通过反转录实时聚合酶链式反应(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)检测IL- 4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、膜辅蛋白-1(membrane cofactor protein，MCP-1)和IFN-γ等细胞因子；结果发现，BS患者IL-8 mRNA表达约为健康对照组的700倍，IL-10约为75倍，IL-12约为69倍，MCP-1约为65倍，IFN-γ约为71倍；而IL- 4和IL-13未检出。由于IL-12和IFN-γ为Th1分泌细胞因子，IL- 4和IL-13为Th2分泌，进而证明在BS患者皮肤损害中发挥关键作用的是Th1而不是Th2。该研究同时指出，鉴于IL-8是中性粒细胞的强激活剂，其显著升高提示多核细胞高反应性在BS发病中发挥作用。Imamura等[9]进一步通过酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)研究发现，BS患者IFN-γ蛋白产物显著增高；同时通过RT-PCR分析发现，BS患者Txk(一种Th1细胞特异性的Tec家族酪氨酸激酶)和CCR5(Th1细胞相关趋化因子受体)的mRNA均显著增高，进一步证实了Th1细胞对BS的发病起主导作用。

但是，针对IFN-γ和IL-12的治疗仅能部分缓解BS病情进展。因此提示，还有其他相关免疫因子在BS发病中发挥作用。

γδ T细胞

1997年Yamashita等[18]对γδ T细胞在BS发生、发展中的作用展开了研究。随后的研究发现，细胞毒性淋巴细胞如CD8+和γδ T细胞，可通过细胞毒性作用影响BS发生。其中，特别是外周血Vγ9/Vδ2循环T淋巴细胞在活动期BS患者中水平增高，且高表达TNF-α和IL-12R；而TNF-α和IL-12均与炎性反应密切相关，提示Vγ9/Vδ2 T细胞在BS发生、发展及恶化过程中起重要调节作用[19-21]。

Accardo-Palumbo等[22]通过对13例BS患者(其中6例为活动期BS，7例为非活动期BS)和10例健康受试者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中Vγ9/Vδ2 T细胞扩增因子、TNF受体、IFN-γ进行比较。通过流式细胞仪分析显示，活动期BS患者体内Vγ9/Vδ2 T淋巴细胞扩增因子显著高于非活动期BS患者和健康受试者；TNF-RⅡ在活动期BS患者PBMC胞浆中经流式细胞术检测为(10 422±1 694)，远较非活动期患者(4 087±1 671)和健康受试者(4 512±1 436)高；IFN-γ胞内含量在活动期BS患者PBMC中百分比为(40.4%±8.2%)，远高于非活动期患者(18%±7%)和健康受试者(11%±4%)。同时，该实验还观察了TNF-α单克隆抗体英夫利昔对疾病的影响。体外PBMC培养基中加入英夫利昔后显示时间和剂量依赖性的抑制细胞扩增作用，活动期BS患者Vγ9/Vδ2 T细胞扩增因子和TNF-RⅡ表达均显著下降。BS患者体内注射英夫利昔5 mg/kg，治疗前后比较发现，外周血Vγ9/Vδ2 T淋巴细胞数量显著降低，同时发现其表型改变，多数转变为记忆细胞(61%±11%)和初始细胞(21%±3%)，进一步证实Vγ9/Vδ2 T淋巴细胞在BS炎性改变中发挥作用。

自然杀伤细胞

自然杀伤(natural killer，NK)细胞是一种具有细胞毒性作用的淋巴细胞亚类，既往研究多认为NK细胞和固有免疫反应相关。现研究发现，NK细胞可通过分泌可溶性因子及细胞间相互作用在适应性免疫反应调节中发挥重要作用[23]。根据其分泌的细胞因子及细胞因子受体将NK细胞分为两类：NK1和NK2[24]。

有试验研究了NK细胞在活动期、非活动期BS及健康人群中表达分化的情况。通过流式细胞术检测结果显示，活动期BS患者体内CD69+活化NK细胞显著高于非活动期BS患者及健康受试者。PCR分析发现，非活动期BS患者NK细胞表达IL-12Rβ2水平下调，同时IL-13水平上调表达。在NK细胞基因表达分化中发现，非活动期BS患者多为NK2型，且在活动期BS患者病情缓解时有向NK2转化的趋势。体外实验证实，非活动期BS患者(而非健康受试者)NK细胞可抑制T细胞IFN-γ表达。由此总结，非活动期BS患者体内NK2细胞可通过至少2个机制发挥抑制作用：(1)下调IL-12受体或提供干扰信号使IL-12作用减低，进一步使IFN-γ分泌不足；(2)直接抑制活动期BS患者Th1细胞IFN-γ的表达。而Th1由于分泌IFN-γ和IL-12等炎性因子通常被认为和BS发病密切相关[14-16]。因此推测，NK1诱导BS发生，而NK2诱导BS缓解，NK1/NK2的平衡在BS发生中起作用[25]。

Th-17细胞

近年来研究发现，一种选择性表达IL-17的CD4+辅助性T细胞亚类—Th17可在自身免疫性和慢性炎性疾病中发挥作用[26]。关于Th17细胞的早期研究多集中于实验性自身免疫性脑脊髓炎及胶原诱导关节炎。IL-17具有促炎作用，可诱导促炎细胞因子(如IL- 6和TNF)、趋化因子[如MCP1和巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammmatory protein，MIP)]、基质金属蛋白酶表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。IL-17也参与中性粒细胞增殖、成熟和趋化，对T细胞活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞成熟[27]。

Chi等[28]进一步分析了Th17在BS患者炎性反应的作用。通过ELISA发现，活动期BS患者PBMC表面IL-17、IL-23和IFN-γ水平显著高于健康受试者；经过流式细胞术检测分析，活动期BS患者体内产生IL-17和IFN-γ的T细胞数量明显增加。IL-23诱导Th17细胞分化，而IFN-γ则下调Th-17的产生[28-29]。给予BS患者注射或在BS患者PBMC体外培养中加入环孢素A，均可发现IL-17和IFN-γ水平显著降低，表明环孢素A可能通过阻止IL-17和IFN-γ的产生在BS患者葡萄炎治疗中发挥作用。

炎性因子和介质

IFN-γ

IFN-γ主要由活化的Th细胞和NK细胞产生，可通过诱导多种抗原提呈细胞表达MHC-I/II分子，活化中性粒细胞、NK细胞，促进Th1细胞发育和抑制Th2细胞活化与增殖，在多种炎性反应中发挥免疫调节作用[30]。

IFN-γ可诱导一氧化氮合酶产生，进而促进一氧化氮的合成[31]。Belguendouz等[32]分别对BS活动期、非活动期患者和健康志愿者的血清和PBMC进行一氧化氮浓度和IFN-γ、IL-10水平测定。结果显示，活动期BS患者血清和PBMC中一氧化氮浓度和IFN-γ水平均显著增高，IFN-γ在细胞培养基表面诱导更多一氧化氮产生，相反IL-10则起抑制作用。由此提示，IFN-γ在BS患者炎性反应进展中起推动作用，而IL-10则有保护性抑制作用。

IL-8

IL-8作为中性粒细胞主要活化因子，在BS免疫活化和内皮改变过程中发挥重要作用。活跃的外周血和黏膜受损处多形核白细胞浸润是BS的典型特征。研究发现，IL-8 mRNA在活动期BS患者中表达远高于非活动期患者[33]。Durmazlar等[34]研究了IL-8在BS血管炎性改变中的作用，研究人员分别测定BS患者和健康志愿者血清IL-8、ESR、CRP，结果显示IL-8水平在病情活动的BS患者中显著增高，并和BS活动指数密切相关(r=0.743，P=0.00)。同时，合并血管病变的BS患者IL-8水平远高于未合并血管病变BS患者；提示IL-8水平测定有可能早期预测BS患者是否存在血管受累。

IL-17/IL-23

随着Th17细胞在自身免疫性疾病中研究的深入，IL-17的作用也得到了广泛关注。另外，动物模型和人体试验研究发现，IL-23可稳定和扩增Th17细胞[27]。研究者通过RT-PCR测定PBMC中IL-23p19 mRNA并利用ELISA方法检测IL-23、IL-17、IFN-γ水平发现，在活动期BS患者，IL-23p19 mRNA、IL-23、IL-17、IFN-γ水平均显著增高。IL-23和IFN-γ对IL-17起相反的调节作用。进而说明，IL-23/IL-17路径联合IFN-γ在BS患者炎性反应中发挥作用[29]。

B细胞激活因子

B细胞激活因子(B cell activating factor，BAFF)是肿瘤坏死因子超家族的新成员，是B淋巴细胞生长、分化和发育所需的细胞因子。近年来研究发现，在自身免疫性疾病患者体内BAFF水平显著升高。提示BAFF过度表达有可能参与自身反应性B细胞的产生和自身免疫耐受的破坏[35-36]。Hamzaoui等[36]利用ELISA方法分别检测BS患者和健康对照组血清BAFF水平，发现活动期BS患者血清BAFF水平显著升高，特别在存在皮肤受损的患者中；取BS患者受损皮肤进行RT-PCR检测发现BAFF mRNA表达水平上调；另外合并血管炎的BS患者外周血B细胞表面BAFF受体的表达也增加。该试验说明，BAFF及其在B细胞中的信号系统对B细胞有重要调节作用，在BS患者皮肤损害发展过程中发挥作用。

内皮缩血管肽

在BS患者病程进展中，约有25%～37%的患者会发生血管病变。研究发现，内皮缩血管肽作为炎性介质可刺激巨噬细胞和单核细胞释放早期炎性因子，内皮缩血管肽功能紊乱是BS病情持续的特征表现。Hamzaoui等[37]利用支气管肺泡灌洗液测定内皮缩血管肽-1浓聚物水平，结果表明BD-BAL水平明显高于健康对照组，同时发现内皮缩血管肽-1水平和肺泡巨噬细胞数量相关而与BAL-CD4/CD8比例无关；说明内皮缩血管肽-1的免疫反应性主要和BD-BAL中的肺泡巨噬细胞相关。该试验进一步证实了肺泡巨噬细胞高水平内皮缩血管肽-1产生和BS血管及肺部表现密切相关。

此外，TNF-α、IL- 4、IL- 6、IL-10、血管内皮生长因子[38]等细胞因子在BS发病、发展及预后等各方面有着重要的调节作用，有待开展进一步探索。

结　　论

BS是一种慢性炎性疾病，临床表现以口、眼干燥，皮肤黏膜损伤、反复性眼部炎性反应为主要特征，并可累及多个系统，其病因研究成为热点。

尽管多年来学者致力于BS的研究，但迄今为止其确切病因仍不明确。我国BS发生率呈逐年增高趋势，临床表现趋于多样化和不典型，在诊断和治疗方面具有极大挑战，但同时提供了大量研究资源。亟待大型多中心BS免疫学及流行病学调查研究，为其及时诊断和有效治疗提供依据。

[1]Hatemi G， Seyahi E， Fresko I， et al. Behçet’s syndrome： a critical digest of the 2013-2014 literature[J].Clin Exp Rheumatol， 2014， 32：112-122.

[2]Vaiopoulos AG， Sfikakis PP， Kanakis MA， et al. Gastrointestinal manifestations of Behçet’s disease： advances in evaluation and management[J].Clin Exp Rheumatol， 2014， 32：140-148

[3]Wu X， Li G， Huang X， et al. Behcet’s Disease Complicated with Thrombosis： A Report of 93 Chinese Cases[J].Medicine (Baltimore)，2014，93：263.

[4]Yazici H， Yurdakul S， Hamuryudan V. Behcet disease[J].Curr Opin Rheumatol， 2001， 13：18-22.

[5]James DG. Silk Route disease[J].Postgrad Med J，1986，62：151-153.

[6]Sakly N， Boumiza R， Zrour-Hassen S， et al. HLA-B27 and HLA-B51 determination in Tunisian healthy subjects and patients with suspected ankylosing spondylitis and Behcet’s disease[J].Ann NY Acad Sci，2009，1173：564-569.

[7]Mizuki N， Inoko H， Ohno S. Molecular genetics (HLA) of Behcet’s disease[J].Yonsei Med J，1997，38：333-349.

[8]Remmers EF， Cosan F， Kirino Y， et al. Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I， IL10， and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behcet’s disease[J].Nat Genet，2010，42：698-702.

[9]Imamura Y， Kurokawa MS， Yoshikawa H， et al. Involvement of Th1 cells and heat shock protein 60 in the pathogenesis of intestinal Behcet’s disease[J].Clin Exp Immunol，2005，139：371-378.

[10] Deniz E， Guc U， Buyukbabani N， et al. HSP 60 expression in recurrent oral ulcerations of Behcet’s disease[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2010，110：196-200.

[11] Okunuki Y， Usui Y， Takeuchi M， et al. Proteomic surveillance of autoimmunity in Behcet’s disease with uveitis： selenium binding protein is a novel autoantigen in Behcet’s disease[J].Exp Eye Res，2007，84：823-831.

[12] Takeuchi M， Usui Y， Okunuki Y， et al. Immune responses to interphotoreceptor retinoid-binding protein and S-antigen in Behcet’s patients with uveitis[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51：3067-3075.

[13] Hamzaoui K， Ben DI， Karray E， et al. Vitamin D modulates peripheral immunity in patients with Behcet’s disease[J].Clin Exp Rheumatol，2010，28：50-57.

[14] Vaccarino L， Triolo G， Accardo-Palombo A， et al.Pathological implications of Th1Th2 cytokine genetic variants in Behçet’s disease： Data from a pilot study in a Sicilian population[J]. Biochem Genet， 2013，51：967-975.

[15] Frassanito MA， Dammacco R， Cafforio P， et al. Th1 polarization of the immune response in Behcet’s disease： a putative pathogenetic role of interleukin-12[J].Arthritis Rheum，1999，42：1967-1974.

[16] Imamura Y， Kurokawa MS， Yoshikawa H， et al. Involvement of Th1 cells and heat shock protein 60 in the pathogenesis of intestinal Behcet’s disease[J].Clin Exp Immunol，2005，139：371-378.

[17] Ben AM， Houman H， Miled M， et al. Involvement of chemokines and Th1 cytokines in the pathogenesis of mucocutaneous lesions of Behcet’s disease[J].Arthritis Rheum， 2004，50：2291-2295.

[18] Yamashita N， Kaneoka H， Kaneko S， et al. Role of gammadelta T lymphocytes in the development of Behcet’s disease[J].Clin Exp Immunol，1997，107：241-247.

[19] Yasuoka H， Okazaki Y， Kawakami Y， et al. Autoreactive CD8+cytotoxic T lymphocytes to major histocompatibility complex class I chain-related gene A in patients with Behcet’s disease[J].Arthritis Rheum，2004，50：3658-3662.

[20] Pineton de Chambrun M， Wechsler B， Geri G， et al. New insights into the pathogenesis of Behçet’s disease[J]. Autoimmun Rev， 2012，11：687- 698.

[21] Triolo G， Accardo-Palumbo A， Dieli F， et al. Vgamma9Vdelta2 T lymphocytes in Italian patients with Behcet’s disease： evidence for expansion， and tumour necrosis factor receptor Ⅱ and interleukin-12 receptor beta1 expression in active disease[J].Arthritis Res Ther，2003，5：262-268.

[22] Accardo-Palumbo A， Giardina A R， Ciccia F， et al. Phenotype and functional changes of Vgamma9Vdelta2 T lymphocytes in Behcet’s disease and the effect of infliximab on Vgamma9Vdelta2 T cell expansion， activation and cytotoxicity[J].Arthritis Res Ther，2010，12：109.

[23] Zhang C， Zhang J， Tian Z. The regulatory effect of natural killer cells： do “NK-reg cells” exist?[J].Cell Mol Immunol，2006，3：241-254.

[24] Peritt D， Robertson S， Gri G， et al. Differentiation of human NK cells into NK1 and NK2 subsets[J].J Immunol，1998，161：5821-5824.

[25] Yamaguchi Y， Takahashi H， Satoh T， et al. Natural killer cells control a T-helper 1 response in patients with Behcet’s disease[J].Arthritis Res Ther，2010，12：80.

[26] Na SY， Park MJ， Park S， et al. Up-regulation of Th17 and related cytokines in Behçet’s disease corresponding to disease activity[J]. Clin Exp Rheumatol， 2013，31：32- 40

[27] Jiang S， Liu X， Luo L， et al. Serum levels of Th17-related cytokines in Behcet disease patients after cataract surgery[J].Mol Vis，2011，17：1425-1430.

[28] Chi W， Yang P， Zhu X， et al. Production of interleukin-17 in Behcet’s disease is inhibited by cyclosporin A[J].Mol Vis，2010，16：880-886.

[29] Aktas Cetin E， Cosan F， Cefle A， et al. IL-22-secreting Th22 and IFN-γ-secreting Th17 cells in Behçet’s disease[J].Mod Rheumatol，2014，24：802-807.

[30] Guenane H， Hartani D， Chachoua L， et al. Production of Th1Th2 cytokines and nitric oxide in Behcet’s uveitis and idiopathic uveitis[J].J Fr Ophtalmol，2006，29：146-152.

[31] Djeraba Z， Arroul-Lammali A， Medjeber O， et al. Nitric oxide， biomarker of experimental autoimmune uveitis induced by S antigen[J].J Fr Ophtalmol，2010，33：693-700.

[32] Belguendouz H， Messaoudene D， Lahmar K， et al. Interferon-gamma and Nitric Oxide Production During Behcet Uveitis： Immunomodulatory Effect of Interleukin-10[J].J Interferon Cytokine Res， 2011，31：643- 651

[33] Belguendouz H， Messaoudene D， Hartani D， et al. Effect of corticotherapy on interleukin-8 and -12 and nitric oxide production during Behcet and idiopathic uveitis[J].J Fr Ophtalmol，2008，31：387-395.

[34] Durmazlar SP， Ulkar GB， Eskioglu F， et al. Significance of serum interleukin-8 levels in patients with Behcet’s disease： high levels may indicate vascular involvement[J].Int J Dermatol，2009，48：259-264.

[35] Hamzaoui A， Chelbi H， Sassi FH， et al. Release of B cell-activating factor of the TNF family in bronchoalveolar lavage from Behcet’s disease with pulmonary involvement[J].Oxid Med Cell Longev，2010，3：122-128.

[36] Hamzaoui K， Houman H， Ben DI， et al. Serum BAFF levels and skin mRNA expression in patients with Behcet’s disease[J].Clin Exp Rheumatol，2008，26：64-71.

[37] Hamzaoui K， Chelbi H， Kamoun M， et al. Increased endothelin-1 levels of BAL fluid in patients with Behcet’s disease[J].Mediators Inflamm，2007，2007：93726.

[38] Bozoglu E， Dinc A， Erdem H， et al. Vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in Behcet’s patients with venous thrombosis[J].Clin Exp Rheumatol，2005，23：42- 48.