意识障碍影像学诊断技术的研究进展

刘震 杨艺 何江弘 徐如祥

意识障碍影像学诊断技术的研究进展

刘震1杨艺2何江弘2徐如祥2

近年来信息技术及基础学科的进步使量化的方法来评估患者的意识变为可能，本文回顾了从2002至2014年间关于意识障碍的影像学诊断方法的研究，包括核磁共振成像技术(MRI),正电子发射断层扫描技术(PET)等，从这些具体影像学方法入手来回顾意识障碍患者这些诊断方法的研究进展。

意识障碍；影像学诊断；研究进展

人类的意识是一个多层面的并且模糊不清的概念。目前认为是人体大脑灰质一些特定的区域与他们的大脑皮层以及皮层下网络相互连接的一种自然属性。不过到目前为止没有一个定义能够包含意识的全部必要属性，因此也正是因为这样也让与意识相关的一些疾病变得特别棘手[1，2]。不过目前大家较为一致的观点是意识在临床上是由两部分组成的即觉醒和觉知[3]，觉醒是意识的表象而觉知却是意识的内容。与觉醒有关的解剖生理学结构实在脑干和下丘脑，而与觉知相关的解剖生理学机制较为复杂呢，目前人们发现它与额顶部皮质与丘脑之间复杂的内在神经网络连接有关[4,5]。因此基于上述这些观点昏迷和意识之间是不相同的。

处于意识障碍的患者通常是指那些，由于原发或者继发性疾病所导致的急性脑外伤，脑中毒以及缺氧性脑损害的患者经过一定恢复期后，当患者保留了生命并脱离了昏迷状态开始出现自主睁眼，但对于他们外界环境的刺激通常无反应或者低反映的一种觉醒而不清醒的意识状态。然而在这些意识障碍的患者当中有一小部分患者的意识状态能够继续恢复，达到微意识状态(minimally conscious state，MCS)即能够对于外界环境的刺激有一定程度的反应，并且对于外界环境的刺激有一定程度的交流。在这些MCS患者中还有一部分能够继续恢复直至完全恢复意识状态。但是对于大部分意识障碍的患者而言他们的意识状态是很难恢复的，并且会一直保持他们与外界环境刺激的低反应状态。对于这类患者我们在临床上常常称之为“持续性植物状态”[6]。

以前由于科学技术的限制我们在临床上描述和评估该类患者的意识是很复杂的，但是由于近年来信息技术及基础学科的进步让我们使用量化的方法来评估患者的意识变为可能，本文回顾了从2002至2014年间关于意识障碍的影像学诊断方法的研究，相关文献是通过Medline收录的英文数据库中搜索到的，这里面的方法包括核磁共振成像技术(magnetic resonance imaging，MRI),正电子发射断层扫描技术(Positron Emission Computed Tomography，PET)等。下文就从这些具体影像学方法入手来回顾意识障碍患者这些诊断方法的研究进展。

一、正电子发射断层扫描技术在意识障碍患者中的研究

通过氟代脱氧葡萄糖正电子发射体断层扫描技术(18Fluorodesoxyglucose-PET，FDG-PET)，一些学者最先发现了在静息状态下意识障碍的患者颅内大脑代谢率较正常人明显降低，最高能降低达40%[3]。然而那些最终恢复了意识的患者他们的大脑代谢率的恢复与意识状态的恢复并不同步的，并且不同的大脑区域代谢率下降是不同的，因此这也侧面说明了不同的区域对于意识状态的作用是不同的。实际上那些通过使用PET监测处于意识障碍的患者很多学者还发现了，在患者外侧前额叶皮质，后顶叶皮质，前扣带回皮质，后扣带回皮质以及这些区域相互连接的神经网络出现广泛的大脑代谢率降低相比于大脑其他区域下降更为明显[7,8]。并且更为重要的是，这些学者发现了在那些脱离了持续性植物状态(vegetative state，VS)或者是微小意识状态( minimally conscious state，MCS)的患者中，他们上述区域之前相互连接的神经网络的代谢率以及这些区域和丘脑相互连接的区域的代谢率较他们发病前是升高的[9]。虽然FDG-PET不能将意识障碍患者中处于VS和MCS状态的患者区分出来，但是它能提示我们在一些纵向研究中患者的意识状态是否改善，而且很多研究也证实了意识障碍患者大脑代谢率，认知网络以及他们的昏迷量表评分(coma recovery scale-revised，CRS-R)之间是有一定的关联性的。

现阶段很多研究表明意识网络能够被分为两个部分，一部分为默认网络(default mode network，DMN)一部分为执行控制网络(executive control network，ECN)，DMN位于内侧前额叶皮质和楔前叶，两侧后顶叶皮层，主要与内在意识即自我意识的处理有关系，而ECN主要位于外侧额颞叶区域，主要与感官触觉即外部环境的意识处理有关系[10,11]。最近有学者证实了在MCS患者中他们外侧额颞叶区域以及中线区域大脑代谢严重失调，这些数据说明了MCS患者的意识状态是可以不停变化的[12]。同时这也说明了MCS患者的意识状态的变化仅仅停留在外部环境的意识处理层面。

二、结构磁共振成像技术在意识障碍患者的研究

磁共振(MRI)传统成像序列包括(T1-TSE,T2-TSE, FLAIR)通常被用来探测患者是否存在脑水肿、脑挫裂伤、脑血肿、脑疝、脑积水及脑占位等疾病。但很少有学者用这些序列来评估患者的意识状态。

在早先的研究中，有些学者发现了这些传统序列对于昏迷状态患者的诊断价值，例如在FLAIR和T2序列探测到的颅内脱髓鞘病灶的数量与昏迷患者格拉斯哥评分(Glasgow Coma Scale，GCS)是负相关的,在昏迷患者胼胝体和背侧中脑出现相对应的结构损伤的患者是很难恢复意识状态的[13]。这些研究突出了常规MRI扫描序列对于诊断意识障碍患者的意识状态缺少特异性和敏感性。

但是近年来随着科学技术的进步随着弥散张量成像技术的发展(DTI)国内外的学者发现了能够在意识障碍患者中通过使用DTI序列对他们脑部进行扫描发现的组织结构的损伤却无法在常规MRI序列中检测出来。

这项技术在一些研究中发现能够预测患者的GCS评分，成功地诊断并区分出MCS患者与VS患者并且准确率达到了95%[14]。此外一项多中心的研究表明通过一年的随访及临床评估，DTI序列对于预测那些由于外伤或者缺氧所导致的意识障碍患者的预后是有优势的[15,16]。为了验证上述实验结果的准确性，该学者又通过神经病理学的方法以及DTI序列同时验证，发现了在MCS患者与VS患者在皮层下白质区域以及丘脑区域的神经网络结构是不同的(使用扩散系数来区分这种不同)，但是并没在患者脑干部发现明显的结构差异[14]。另外从病因学角度出发部分研究证实了只有外伤性的损伤导致的意识障碍的患者通过DTI序列的扫描才能发现脑干神经网络结构的异常[17]。

总之通过使用DTI-MRI的技术手段，我们能够量化意识障碍患者脑白质的变化，并且这种技术还有可能帮助我们我们区分在意识障碍患者中那些分别处于MCS与VS患者。

三、功能磁共振成像技术在意识障碍患者中的研究

在近几年中，PET在意识障碍患者中的任务态的研究逐渐被功能磁共振成像技术(fMRI)代替，通过对意识障碍患者以及正常人进行听觉和躯体感觉刺激，很多学者发现了该类患者皮层兴奋的区域和正常人是相同的[18]。但是相对应的皮层兴奋性较正常人是明显降低的，同时这些兴奋性降低的区域多局限在主要的感觉区域内。在长期的随访研究中发现在这些特定的皮层区域中有少数患者的兴奋性增加，而这也暗示着这些患者的意识状态正在恢复[19]。

除了在评估意识障碍患者预后上fMRI有一定的诊断价值，在任务态模式的fMRI的研究中有些学者发现了，我们能够通过这项技术探测到意识障碍患者隐藏的意识状态，这些并不能够通过临床的行为学上反映出来，有些甚至是与外界无任何反应和交流的[20]。

在近年来的一项任务态fMRI研究中，通过使用心里意象任务指令即想象在他们的自己的房间中打网球，显示出有在入组的54名意识障碍患者中有5名能够自行调节他们大脑皮层的兴奋性[20]，此外在该研究的进一步研究中，使用选择性听觉指令，这些学者发现了在他们所研究的意识障碍患者，有3名患者其中一名VS，2名MCS患者，能够通过fMRI传达出他们遵从指令的能力的，在这3名中还有1名患者能够正确地回答出我们通过计算机自动传导的二进制问题[21]。

尽管在任务态fMRI在诊断意识障碍患者的意识状态以及评估他们的预后显示出了相应的价值，但是这项技术在探索该类患者的隐藏意识的方面是有很大争议的。无法正确的理解发出与意识相关联的电机指令，对外界刺激大脑皮层的低活动性都不一定能够说明该患者是无意识的。事实上在Monti等[20]的研究中31名微小意识状态的患者中只有1名患者能够根据任务指令自行调节他们大脑皮层的兴奋性。这里面有可能是患者在检查中处于睡眠状态，甚至有可能是患者由于原发脑病疾病所造成的残疾如失语，听力障碍等原因造成的。

近些年还有一些其他的fMRI模式也在被用于该项研究，虽然这些模式避免了任务态fMRI的一些缺点，但是这些方法是通过探测意识障碍患者被动地通过感官刺激所带来的回应，这同时就会造成结果缺乏患者自身执行心理任务活动的反应。

静息态功能磁共振成像技术(resting-state fMRI)是一种无创的检查技术手段，它是研究大脑在静息状态下的自发活动，即在没有明确的输入或输出的任务状态模式下，大脑内部发生的BOLD信号的自发调节[22]。这项技术被越来越多地用在意识障碍患者中的诊断研究中，因为这项技术是无创的并且不需要患者理解电机输出以及语言指令这些要求。使用这项技术在目前所发现的功能神经网络中，默认网络(DMN)最先引起了科学界的注意[23]。迄今为止，对于意识水平的功能而言，静息态fMRI所探测到的DMN神经兴奋性是较低的。但是已经有研究证实了DMN神经网络的连通性是与意识水平先关的。此外，这些研究还发现了在脑死亡的患者中DMN之间的神经网络连接是不存在的，这也暗示了DMN是神经起源的核磁共振信号[24]。最近几年关于意识障碍患者神经网络的静息态fMRI研究越来越多，其中内容包括∶执行网络(ECN)，感觉，运动，听觉，视觉以及小脑的神经网络连接，但是这些研究发现，除了DMN以外，其他例如ECN，感觉，运动网络等在意识障碍患者与正常人之间的差别就不是那么明显了[25]。

有趣的是，在对DMN进一步的研究中，学者发现在人类休息时，DMN与ECN是相互切换的，当一个网络“打开”时另一个网络就处于“关闭”状态，反之则亦然而DMN与ECN之间的这种反联系是与他们的心理状态和行为状态是紧密相关的[26]。这正印证了如上文提到的那样，DMN主要与内在意识即自我意识的处理有关系，而ECN主要与感官触觉即外部环境的意识处理有关系。

但是，除了DMN在意识障碍患者中的这种特殊变化之外，还有些研究发现了，相比较于正常人，意识障碍患者皮层下边缘系统(包括前额叶底部，岛叶以及下丘脑)的神经网络连接是增加的[27]。这说明了在意识层面神经网络连接的复杂性和多样性，而使用静息态fMRI研究发现的DMN在意识网络连接中只是一个部分。

综上所述，通过神经影像学技术的发展我们能够更好以及更客观地发现与意识与临床行为之间的联系。在这里我们分别回顾了这些神经影像学技术的一些基本原理，以及这些技术在意识障碍患者的意识层面的一些发现和关于意识的一些重要观点。虽然通过使用每一项技术都有不同的观点和意见，但是我们觉得结构和功能神经影像学技术能够更好地更客观地评估患者的意识状态，以及在患者治疗及预后中都有着重要的作用。在不久的将来会看到应用更广泛和更准确的临床行为学量表，以及多途径发展的神经影像学技术能够帮我们降低意识障碍患者的误诊率，但目前这些技术投入临床应用还有局限性，我们还面临着很大的挑战。

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Research progress of imaging diagnosis techniques in disorders of consciousness

Liu Zhen1,Yang Yi2,He Jianghong2,Xu Ruxiang2.
1Department of Neurosurgery,the 263th Hospital o f PLA,Beijing 100091,China;2Institute of Neuroscience of Beijing Military Region,Beijing 100700 China

Xu Ruxiang.Email:zjruxiangxu@163.com

Progress of information technology and basic science make it possible to evaluate patients’conscious state quantifiably.Medical imageological methods diagnostic for disturbance of consciousness from 2002 to 2014 were analysed in this review,including Magnetic Resonance Imaging,positron emission tomography,and so on.

Disorders of consciousness;Diagnosis

∶2015-07-08)

(本文编辑∶杨艺)

DOI∶10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.04.013

100091北京，北京军区总医院二六三临床部神经外科1；100700北京，北京军区总医院附属八一脑科医院2

徐如祥，Email：zjxuruxiang@163.com

刘震,杨艺,何江弘,等.意识障碍影像学诊断技术的研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(4)∶245-248.