关于Randall斑块的研究进展

张彬（综述）　吕伯东（审校）*

关于Randall斑块的研究进展

张彬（综述）吕伯东（审校）*

泌尿系结石是泌尿外科中最常见的疾病之一，在泌尿外科住院患者中居首位，人的一生患泌尿系结石的风险达5%～10%，在欧洲泌尿系结石发病率约100～400/10万人，我国泌尿系结石发病率为1%～5%［1］。在过去的几十年中，肾结石的患病率在全世界范围内有明显的增加趋势，美国最近一次的NHANES分析调查显示肾石患病率由1988年的5.2%增加至2010年的8.4%［2］。我国尚缺乏大样本的流行病学研究，何静兵［3］通过对舟山市普陀区5915人调查研究发现肾结石的患病率为9.8%，结石的复发率极高，5年复发率为50%，因此了解和预防结石的形成，减少结石的复发具有重要的意义。目前随着外科技术的发展，现在对结石的诊断和治疗均已取得了显著的进步，然而对结石的形成机制尚不清楚，这个领域一直是研究的热点，到目前为止，主要包括Randall学说、过饱和结晶学说、抑制物缺乏学说、基质学说、异质成核学说等，然而无一种单一的学说可以完整的解释其形成机制，近年来由于腔镜的普及，人们更容易在活体上看到Randall斑块，对Randall斑块又有了新的认识，本文就有关对Randall斑块的研究进展综述如下。

1　Randall学说

1937年，Randall通过对1000例非选择性尸体肾的研究提出：在肾结石的形成之前肾乳头上存在两种类型的病变，肾乳头在病理条件下能够引起上皮细胞下磷酸钙和草酸钙钙盐的沉积，并侵袭到肾乳头的表面形成Ⅰ型病变，目前称之为Randall斑。其进一步指出在肾小管上皮细胞坏死和尿液的过饱和的情况下，可形成盐的结晶，并沉积在肾小管上进而形成Ⅱ型病变，Randall通过对其尸体肾标本的病理观察发现位于肾小管基底膜下的钙化斑（Randall1型）占19%，位于肾小管内的钙化斑（Randall2型）占2%［4］，该病灶可作为结石生长的平台，进而导致肾盂肾盏内结石的生长。

越来越多的科学家进行了广泛而深入的研究，Matlaga等［5］在经皮肾镜技术（PCNL）中应用电镜技术对23例特发草酸钙结石患者肾乳头钙化斑形成情况进行研究，发现23例患者的24侧肾脏均有不同程度Randall斑的形成，在检查的172处肾乳头中，有156处有Randall斑形成，所占的比例为91%，在156处Randall斑中有49处小结石形成并附着在其表面，所占的比例为28%。研究表明在几乎100%草酸钙结石患者和43%的非草酸钙结石患者的肾乳头尖部和其周围间质组织中可见Randall斑，是草酸钙和磷酸钙生长形成结石的理想位点，并且其成分为羟基磷灰石［6］。然而，在肾脏内草酸钙结石形成的初始部位仍有较大争议，争论的焦点主要围绕在肾间质还是肾小管内。

2　Randall斑块的起始位置

2.1肾间质 Evan［6］对肾脏内草酸钙结石形成的起始部位做了更进一步的研究发现，在伴有高钙尿症的草酸钙结石患者，其钙盐结晶的起始部位为髓袢细支的上皮基底膜表面，并逐渐延伸至直小管和终未集合小管周围的间质组织中。Matlaga等［7］通过对组织病理学标本镜检发现，在肾乳头表面有钙盐的沉积，其特点为：在钙盐沉积较多的切片上，钙盐呈结节状或片状出现在肾小管基底膜和间质组织，而在钙盐沉积较少的切片上，钙盐仅存在于肾小管基底膜，或呈颗粒状由肾小管基底膜向间质蔓延，当钙盐沉积延伸突破尿路上皮进入集合系统后，其上可见小结石生长。蔡然等［8］研究发现肾乳头间质的血管壁可能是肾结石形成的初始部位，并随着时间的推移这些草酸钙结晶被吞噬细胞吞噬至肾小管上皮细胞内，均表明肾间质是肾结石的起源部位。

2.2肾小管 肾小管管腔是草酸钙结石起始的部位，结石形成的必要因素是颗粒的滞留，现已通过体外动物模型的建立证明了高浓度草酸离子和草酸钙晶体可造成肾小管上皮细胞的损伤，进而导致上皮细胞脱落至肾小管管腔内，促进草酸钙的粘附与生长，并促进结石的形成，一些临床和实验研究结果表明肾小管上皮细胞在草酸钙的影响下会产生大量的活性氧（R0S），从而引起氧化应激作用，导致自身的损伤，草酸钙并以此为中心进行粘附生长，并且肾小管上皮细胞的损伤后还可以导致其能够抑制晶体结晶过程的物质生成减少，从而促进结石的形成［9］。Khan等［10］研究也表明高尿酸尿对肾小管上皮细胞有毒性，能够使上皮细胞发生一系列的改变，进而导致上皮细胞坏死脱落，基底膜的暴露，从而导致草酸钙晶体的粘附。综上所述，氧化应激反应损伤肾小管上皮细胞，进而草酸钙晶体附着形成结石，故肾小管管腔被认为是草酸钙结石起始的部位。

肾小管作为草酸钙结石起始的部位一直存在争议，大部分观点认为肾脏快速的超滤功能，通过管腔内的含钙物质无足够的时间沉积。既往细胞学研究发现，肾脏间质细胞尤其是血管内皮细胞对草酸离子和草酸钙结晶的损伤作用更为敏感［11］，所以有可能在肾小管管腔内结石形成之前，肾间质中就有钙盐的沉积，因此关于草酸钙结石形成的初始部位，目前大多数科学家仍然偏向肾乳头间质。但是就目前为止我们对肾小管上皮细胞基底膜及其间质了解甚少，对于晶体的形成过程，以及晶体如何形成晶块并最终到达肾乳头形成钙斑的机制尚未阐明。

3　Randall斑块形成机制

3.1类成骨反应学说 虽然Randall提出肾乳头钙斑可为结石生长提供一个良好的平台，但是其并未阐述肾乳头钙斑形成的机制，亦未更进一步探究结石的形成根源，为了进一步了解钙盐在局部沉积与结石形成的机制，各国学者进行了大量的研究，最近的研究表明血管的钙化与兰德尔斑块的形成密切相关，流行病学研究发现结石的形成与心血管疾病有一定的相关性，比如肥胖、高血压、糖尿病、慢性肾病等［12］，Fernandez等［13］研究发现，在肾结石中的组织碎片内，可以见到类似于空骨细胞陷窝结构，其猜想可能是部分尿路上皮细胞向骨组织转化，并且为结石的形成提供了位点，Stoller等［14］提出肾结石的形成有可能是由于在肾乳头的血管受损后，在炎症修复过程中发生了类似动脉硬化的过程，成为了结石形成的原始病灶。过去一直认为血管的钙化或者是磷灰石沉积在血管壁的内层是一个不可逆转的被动的过程，现在的观点认为血管的钙化是一个主动的过程，并且是可以进行调节的，暴露在高钙、高磷环境中的血管平滑肌细胞通过增加成骨细胞特异性基因的表达和降低血管平滑肌细胞标志物进而向成骨细胞转化［15］。

Gambaro等［16］学者认为，动脉硬化及慢性炎症引起的软组织钙化也许能解释肾乳头钙斑的形成机制，因为Gambaro发现，肾乳头钙化和动脉硬化的成分都是羟基磷灰石，类似于骨的成分，而动脉粥样硬化也是一种类成骨性反应，其中一些动脉壁组织中的细胞可分化为成骨性细胞，并可见调控骨形成的蛋白，因此Gambaro推断肾乳头钙斑的形成有可能是肾乳头上皮细胞在炎性刺激下发生成骨性反应的结果。

一些临床和实验的研究表明ROS可能参与结石的形成机制，草酸钙结石患者尿液中能够表现出较高活性的N-乙酰基β-葡萄糖苷酶（NAG）、β半乳糖苷酶、α-谷胱甘肽S-转移酶（α-GST）、丙二醛（MDA）和硫代巴比土酸反应物质（TBARS），而这些均是ROS的生物标志物［17］。肾乳头的血管环境相对来说是一个缺氧、高渗和湍流血流环境，这些因素更容易引起血管的损伤，通过肾素-血管紧张素-醛固酮通路，进而激活还原型辅酶Ⅱ，从而产生ROS，肾小管上皮细胞在氧化应激反应下，可转化为成骨细胞，就像发生在血管平滑肌细胞血管的钙化［18］。

以上学者均提出肾乳头钙斑的形成可能与动脉硬化的过程相似，但均未通过实验证实，缺乏客观证据，而最近有学者进一步研究指出，骨桥蛋白作为一种成骨性蛋白，在泌尿系结石患者的肾组织中表达升高［19］，我国孙颖浩等［20］通过对肾结石患者肾组织中的三种成骨性蛋白OPN、BMP-2和Ⅱ型胶原的表达进行了检测，并和非结石患者进行了对比，结果表明除OPN外，肾结石患者肾组织中并不表达BMP-2和Ⅱ型胶原，而后者都是成骨细胞的标志蛋白，由此可见关于肾乳头钙斑的形成是否类似于成骨反应过程仍存在争议，有待进一步研究。

3.2钙化纳米细菌学说 上世纪90年代在人或牛血清中发现一种具有矿化能力的钙化性纳米细菌（CNP）［21］，其可引肾小管上皮的损害并且诱发细胞凋亡，在其矿化过程中诱导羟基磷灰石晶体的形成，进而促进肾结石的形成，为研究肾结石形成机制提供了新的方向。Khullar等［22］对65例肾结石患者研究表明，有40例肾结石中含有纳米细菌，占的比例为62%。Garciacuerpo E等［23］将CNP静脉注射进wistar大鼠体内，发现大鼠的肾脏皮质和髓质组织内有炎症细胞的浸润和聚集，利用电镜可以观察到CNP粘附在肾小管上皮细胞表面，病理切片观察肾脏内有钙盐沉积。目前有关纳米细菌介导肾结石形成的依据是：（1）钙化性纳米细菌矿化时可形成与Randall斑的化学成分相同的磷灰石。（2）大部分肾结石内可以找到纳米细菌。（3）从肾结石内分离出来的纳米细菌在动物实验中可做出肾结石的模型。以上表明钙化纳米细菌可能参与了体内病理性钙化的整个过程。

综上所述，泌尿系结石的形成是一个复杂的过程，对泌尿系结石的发病机制的研究经历了一个漫长的过程，并且行成了一系列的假说，兰德尔学说也一直是研究的重点。相信通过对Randall斑的不断研究，将会对结石的防治提供新的思路与方法，进而指导临床工作，解决临床工作中泌尿系结石发病率高以及复发率高的难题。

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浙江省中医药科学研究基金（2011ZA036）

310053 浙江中医药大学第二临床医学院（张彬）310006 浙江中医药大学附属第二医院泌尿外科（吕伯东）