胃食管反流病诊断新进展

郑仕诚 邓巍 郭洁 陈建德

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是胃十二指肠内容物反流入食管内和食管外(如口腔、咽喉部和肺等)产生相应的临床症状和并发症，临床上一般分为糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)或反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)，Barrett 食管 (Barrett esophagus，BE)和非 糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)三大类型，也是消化系统最常见的疾病之一［1］。流行病学资料显示在西方国家和地区的 GERD 发病率为 10% ～ 20% ，亚洲的发病率已上升到 10.5%［2］，我国 GERD 的发病率也在逐年增加，但对此病的诊治目前手段有限，部分患者已进入“难治性”的阶段，研究还发现 GERD 症状的反复发作与食管癌或贲门癌以及喉癌相关［3-4］。随着对 GERD 的研究和反流致食管外疾病的认识，都表明 GERD 可导致多种疾病的发生［5］，因此国外在 2013 年发布了新的 GERD 诊断和管理的指南［1］，我国 在 2014 年 也 发 布 新 的《中 国 胃 食 管 反 流 病 专 家 共 识 意见》，都指出了诊断和治疗的证据等级［1，6］。但是临床诊治GERD 中仍存在一些问题，随着对 GERD 的生理和病理进一步研究，一些新的诊断方法也在不断涌现出来。

一、GERD 发病机制的生物标记研究

众多的研究表明，GERD 的病理生理包括食管下括约肌(lower esophageal sphincter，LES)功能失调(如一过性 LES 松弛的增加)、LES 压力降低，食管组织抵抗力下降、食管清除功能障碍和胃排空延迟等。近期有不少关于 GERD 发病的分子 机 制 方 面 的 研 究。 如 Abd El-Rehim 等［7］研 究 发 现，GERD 患 者 的 食 管 上 皮 内 PAR-2 受 体 分 子 (proteinaseactivated receptor-2)显著增加，并与食管的黏膜的改变等相关。Chourasia 等［8］从宿主基因多态性的炎症标记物如IL-1B(interleukin-1B)和 IL-1RN 的研究入手，发现 GERD 患 者 的食管黏膜 IL-1B 和 ILRN 的表达，同时他们还研究了与胃内幽门螺杆菌之间的关系，这些分子的变化可以改变酸的分泌，影响 GERD 的严重性，与此同时还评估了幽门螺杆菌感染和抗细胞毒素相关蛋白 A(anti-CagA)在 GERD 发病中的地位、幽门螺杆菌感染和 anti-CagA 在 GERD 发病中的地位，上述研究结果说明 GRED 的发病有广泛的分子生物学改变的基础，这是 GERD 发病机制研究的热点。

二、GERD 的食管内和食管外症状的研究

胃灼热和 /或反流是 GERD 的最典型食管内的症状［9］，但是 胃 灼 热 和 /或 反 流 在 GERD 患 者 的 敏 感 度 为 30% ～76% ，特异性为 62% ～ 76%［10］，这 些 症 状 还 见于 消化 性 溃疡、功能性胃灼热、嗜酸性细胞性食管炎、食管癌或胃癌等多种疾病的临床症状，因此缺乏其诊断的“金标准”，同时我国人群与西方人群相比其程度也有所不同，所以目前无客观的诊断反流证据。胸痛、咳嗽和咽喉不适等症状是反流所致的食管外的表现，特别是胸痛症状可因酸的反流所致，也可能是心源性疾病，如急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，最近的 研 究 表 明 GERD /AMI 之 间 有 合 理 的 关 联 性，GERD 引起的酸暴露可触发严重的食管心脏反射，导致冠状动脉灌注不足引起 AMI 的发生［11］。在呼吸道疾病方面，Lee等［12］认 为 酸 反 流 可 加 重 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和 哮 喘 患者 的症 状，如咳嗽和呼吸困难，也可引起长期和反复咽喉炎的发生，所以GERD 患者的反酸对于哮喘、慢性咳嗽、喉炎等疾病是一个潜在的辅助因子，应对所有有症状但不是 GERD 的患者进行仔细评估［1］。

三、GERD 的 pH 监测和阻抗检查技术

普通内镜对 GERD 诊断有一定的特异性，但敏感性较差，在 NERD 的诊断中存在盲区，因此在 GERD 的诊断指导方 针 中 建 议 有 报 警 症 状 和 筛 选 的 患 者 时 可 以 用 内 镜 检查［1］。现在 pH 监测和阻抗检查技术目前已广泛用于 GERD的诊断中，曾被认为是诊断 GERD 的“金标准”。24 h pH 监测是能够在生理状态下对食管内的 pH 变化进行动态和连续观测及定量分析，以确定食管内有无胃酸反流的存在，也可鉴别生理性与病理性反流。传统的食管 24 h pH 监测是通过从患者鼻腔插入带 pH 监测电极的导管，放在食管下括约肌上 5 cm 处，导管内的电极与体外记录仪联接，连续监测24 h 并将所记录的数据进行分析和处理，但对于弱酸或非酸性反流无法做出明确判断。Boeckxstaens 等［13］认为口服质子泵抑制剂(PPI)后，弱酸反流是主要的反流形式，仅单纯pH 监测很难准确检测。同时 Franzen 等［14］也对检测时间长短进行研究，认为用正常的食管 24 h pH 监测评估 GERD 的发生要特别 谨 慎，这 些 研 究 都 说 明 了 单 纯 pH 检 测 存 在 缺陷。目前无线胶囊 pH 监测系统和 pH-阻抗监测技术应用于临床。

无线胶囊 pH 监测系统(Bravo)是由 pH 胶囊及输送系统，接收器和校准台及附件组成，通过输送系统将胶囊安置在距贲门齿状线上缘 5 cm 处食管壁上，进行 48 ～ 96 h 食管pH 连续监测，将获得的 pH 数据下载到数据分析工作站中进行手动和自动相结合的分析，无线 pH 胶囊随大便排出体外。Yang 等［15］进行的一项多中心临床研表明，无线胶囊对胃食管反流的 pH 监测是可行而安全的方法。同时 Michelle等［16］研究证实无线胶囊 pH 监测系统各项数据明显优越于24 h pH 检测，因此可以作为一个重要的诊断 GERD 的工具，它的缺点是费用昂贵。

pH-阻抗监测技术是在进行 pH 监测的同时，利用物理学电感原理，在 pH 监测的多通道腔内导管的不同位置上放若干两两相对的传感器(亦称电极)，根据食管中有无食团和食团的离子浓度不同，测定阻抗大小和阻抗值的变化，以了解食团在食管中运动的方向和食管不同部位阻抗变化的先后顺序，可以客观检测是否有反流、每次反流的速度、每次反流持续的时间、每次反流的高度、食管每个节段反流的变化等，从而判断是否有酸、非酸的反流和气体回流。Sifrim 等［17］和 Zhou 等［18］认为 pH 阻抗监测技术可提高单纯 pH 检测的敏感性到 90% ，诊断准确率再提高 20% ，同时 Frazzoni等［19］认为可以区分功能性胃灼热的患者［19］。对于难治性 GERD患者，Kohata 等［20］对 29 例患者服药期间行多通道食管腔内阻抗 pH 监测，评估其反流参数、症状指数和近端迁移指标，结果显示非酸反流 23 例、酸反流 6 例。但 Mazzoleni等［21］用此技术对口咽和食管监测后认为缺乏相关性，因此他们认为诊断 GERD 的反流采用 pH-阻抗监测技术仍存在缺陷，需要进一步改进。

四、高分辨率食管测压在 GERD 中的作用

传统食管测压只有 4 ～ 8 个测压通道，而高分辨率食管测压(high-resolution esophageal manometry HRM)的测压通道可以高达 24 或 36 个通道，密集分布的多个通道可以获取更加准确的信息。并通过导管汇总 24 个或者更多的压力感受器所测得的数值，详细记录从口咽部至胃部各处的压力。与传统相比 HRM 可以准确地描绘和显示食管及括约肌的功能和运动;可以区分痉挛性收缩引起的食管腔受压和食管失调引起的食团阻塞等，能够客观区分贲门失迟缓症、食管远端痉挛、功能性梗阻和食管裂孔疝等多种食管疾病。

大多数食管疾病患者的临床症状与 GERD 相同或相似，因此十分需要排除食管本身的一些疾病，如贲 门 失 弛 缓 症(achalasia)、食 管 裂 孔 疝 (hiatal hernia )和 功 能 性 梗 阻(functional obstruction)等。HRM 在贲门失弛缓症的诊断中最为成熟，被视为“金标准”。同时 HRM 通过对 LES 的 压力、远端收缩积分(Distal Contractile Index，DCI)和整合松弛(Integrated relaxation pressure，IRP)等指标变化，诊断贲门失弛缓症(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型)，胃食管连结部 (esophagogastric junction，EGJ)出口梗阻动力障碍如远段食管痉挛和高收缩食管(Jackhammer 食管)，高压蠕动(Nutcracker)等。由于食管裂孔疝与 GERD 有相同的解剖和生理基础且临床症状重叠，在 HRM 检测中，是根据膈肌压力带和 LES 下缘两者位置差值的大小诊断滑动型食管裂孔疝［22］，因此对 GERD 患者未经过 HRM 检查，可能会出现 GERD 和部分滑动型食管裂孔疝相混淆。目前 Hashmi 等［23］在总结 HRM 检测时，发现体位变化对诊断食管裂孔疝的影响，这样更进一步完善了HRM 的检 查。HRM 还 可 用 于 pH-阻 抗 监 测 技 术 时 的 准 确定位。

五、腔内功能性腔道成像探针技术在 GERD 中的运用

腔内功能性腔道成像探针 技 术 (endolumenal functional lumen imaging probe technology，EndoFLIP)是一种可测 量人体内各种空腔器官、组织及腔道括约肌功能状态的革新性技术。主要工作原理是通过将 1 个可以充气的带状电极置于所需要评估其功能状态的器官或组织处，其中的 16 个阻抗测量电极会自动测量其所在位置的截面积，而压力感受器会同时测量压力。电极带内的充气体积可以通过 1 个与电脑相联的注射器来调整。电脑将采集到的数据进行分析后以生动的圆柱样图形显示在观察屏上，帮助医师更好的分析空腔脏器括约肌的张力功能。

EndoFLIP 技术目前主要用于评估 GERD 患者的 EGJ 功能状态、胃底折叠术前后和手术中 LES 的张力及贲门失弛缓患者 POEM 手 术 中 和 术 后 效 果 评 估。Monika 等［24］应 用EndoFLIP 技术观察正常人与 GERD 患者的 EGJ 张力，发现GERD 患者在 20 ～ 40 ml的充气体积下较正常人 EGJ 截面积大，相对张力低，从而进一步验证了临床诊断。EndoFLIP 技术还可应用于 GERD 患者胃底折叠术后效果评估。Ilczyszyn等［25］应用 EndoFLIP 技术评估不同胃底折叠术后 EGJ 功能状态，发现 360°胃底折叠术后 EGJ 截面积较小，伴随着更强的 EGJ 张力，患者有可能出现术后吞咽困难。而 270°胃底折 叠 术 后 EGJ 的 功 能 状 态 相 对 更 符 合 人 体 生 理 。 由 于EndoFLIP 技术能较好的评估 EGJ 括约肌张力，目前临床已广 泛 应 用 于 POEM 术 前 、术 后 及 术 中 EGJ 功 能 状 态 的 评估［26］。作为一项新型的张力及压力测量技术，EndoFLIP 技术尽管也有其技术上的局限性，但必将会有较大的临床及科研应用空间。

六、展望

随着对 GERD 发病基础的深入研究，GERD 的发病可能从单一的反流因素向其具有病理实质性方向改变。同时 pH监测技术、pH-阻抗监测技术、HRM 和 EndoFLIP 技术在食管疾病中广泛使用和经验的积累，它们对于 GERD 疾病的诊断和排除起到举足轻重的作用，更能为 GERD 的诊断和治疗找到一条新途径。

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