影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗效果的相关因素研究进展

朱　立　牛国忠★

影响急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗效果的相关因素研究进展

朱立牛国忠★

在全世界范围内，每年有1200万人新发缺血性脑卒中。脑卒中由于其高病死率、高致残率和高复发率，给患者带来了巨大的伤害［1］。临床上脑卒中诊断后将按流程进行评价和治疗。首要目标是阻止或逆转脑损害［2］。美国神经疾病和卒中研究院卒中研究显示静脉溶栓治疗急性缺血性卒中具有明显益处。虽然静脉溶栓治疗的缺点有严格的时间窗限制，严格的适应证，可能出现严重的出血等不良反应。但有效的静脉溶栓治疗仍然是早期急性缺血性卒中的重要措施［3］。本文综述近年来关于影响溶栓治疗的一些因素。

1　时间与静脉溶栓

时间对于溶栓是非常重要的。Meretoja A.等［4］研究发现，在缺血性脑卒中的静脉溶栓治疗中，患者从发病至进行溶栓治疗之间的时间，每节约1min，即可延长1.8d的生存时间，在轻型和重型的脑卒中患者中均可见：老年重型脑卒中患者（平均80岁，NHISS评分20分）每节约1min，可延长0.6d的生存时间；老年轻型患者（平均80岁，NIHSS评分4分）每节约1min，可延长0.9d的生存时间；在青年重型患者（平均50岁，NHISS评分20分）和青年轻型患者（平均50岁，NHISS评分4分）分别为2.7d和3.5d。总体来讲，节约15min的时间，即可延长1个月的生存时间。Lahr M.等［5］和Ebinger M.等［6］亦发现在急性缺血性脑卒中患者的溶栓治疗中，时间是至关重要的。Strbian D.等［7］做了一项大样本的研究，缺血性脑卒中患者病例数为6856例，发现从患者发病至治疗之间的时间≤90min，溶栓疗效较理想，颅内出血的可能性较低，患者后期生存率高，并且进一步统计分析发现，从患者发病至治疗之间的时间≤90min对患者进行溶栓治疗，对于NIHSS评分为7～12分的患者最有利，对于NIHSS评分＞12或者评分0～6的患者疗效却不如前者理想。在ECASS Ⅲ期的临床试验中，3～4.5h的溶栓治疗窗亦被认为是安全并且有利于缺血性脑卒中患者［2］。Montano A.等［8］对500例缺血性脑卒中接受溶栓治疗的患者进行了回顾性分析，结果显示治疗窗0～3h组与治疗窗3～4.5h组的入院病死率，溶栓后脑出血率以及3个月后的临床疗效均无明显差异。澳大利亚脑卒中研究中心对54917例缺血性脑卒中患者（患者的溶栓治疗窗为4.5h）接受重组织型纤溶酶原激活剂溶栓方法（IVT）是否获益进行了研究，发现溶栓治疗对于轻型脑卒中患者获益更多［9］。早期溶栓治疗的选择，单纯靠人为认定的治疗时间窗是不够的，但是证据显示，越早溶栓，患者获益越多。

2　低温与静脉溶栓

低温治疗策略是目前正在进行的临床课题。2009年，Kollmar R.对10例接受重组织型纤溶酶原激活剂溶栓方法（IVT）的缺血性脑卒中患者进行了研究，在患者接受溶栓治疗后，在17min时间内给患者输入（2163±256）ml的冰冷的生理盐水，结果显示快速输入冰冷生理盐水可以显著降低体温，且对缺血性脑卒中患者无严重的副作用［10］。2014年，Pirronen K.等做了一项随机对照试验，将36例接受IVT的缺血性脑卒中患者随机分成两组，一组接受溶栓治疗后，使用体表冷却装置和尿道冷生理盐水灌注使患者体温处于亚低温，另一组患者接受溶栓治疗后，进入标准的重症脑卒中监护病房，结果显示，两组中均有7例患者（占39%）获得了较好的疗效（MRS 0-2），但是常温组比亚低温组出现差的疗效（MRS 4-6）的比例要高（44%比22%）［11］。

3　缺血性脑卒中亚型与静脉溶栓

最新的指南［12］基于循证医学的证据，对于脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者提供了全面和及时的临床治疗和预防建议。临床试验研究报告提示对于缺血性脑卒中患者，溶栓治疗有较好的疗效。但是，目前较少有试验是专门针对缺血性脑卒中的亚型研究。腔隙性脑梗死为其中亚型之一，占缺血性脑卒中的比例为25%左右［13］，尽管急性颅内血管成像技术已经被广泛应用于临床，但是腔隙性脑梗死是否接受溶栓治疗仍存在争议［14］。Griebe M.对腔隙性脑卒中患者进行分析，其中463例腔隙性脑卒中患者接受了标准的脑卒中医疗预防和护理，其中69例接受IVT，结果显示，两组患者并发症的发生率以及3个月后的神经功能缺损均未见明显异常［15］。Caplan L.R.等［16］在临床上发现，在缺血性脑卒中患者中，其中30%～40%的患者在发病时不出现动脉闭塞。对于这类患者是否使用溶栓治疗，目前无此方面已证实的疗效，但却存在一定的风险。

4　其他因素与静脉溶栓

Strbian D.等［17］对140例接受IVT的缺血性脑卒中患者进行了研究，发现对于栓子＜10mm的患者，溶栓后的再通率为70%～80%，栓子10～20mm，20～30mm，＞30mm的患者，溶栓后再通率分别为50%～70%，30%～50%，20%～30%。并且进一步发现，在此140例患者中，位于基底动脉＞30mm的栓子的溶栓再通率要高于位于大脑中动脉的8mm左右栓子的溶栓再通率。Strbian D.等对急性缺血性脑卒中合并有脑水肿的患者进行溶栓治疗后观察疗效，发现合并有脑水肿的患者，溶栓的疗效差，并且病死率高［18］。Hougaard K.等做了一项病例数为443例脑卒中的临床研究，其中缺血性脑卒中患者为240例，这些患者给予选择缺血预处理的辅助治疗结合标准的溶栓治疗，或者就单纯选择标准的溶栓治疗，最后结果显示，两组患者的3个月后的临床疗效无显著差异［19］。另外Tisserand，M.研究发现急性缺血性脑卒中患者如果病变损伤的部位大部分位于白质，则溶栓治疗的疗效比病变损伤的部位大部分位于灰质的患者疗效好。因为病损的白质比灰质更易发生病变的逆转［20］。

5　讨论

由于试验设计中包括药物和剂量的应用，静脉溶栓时间和卒中的严重程度等项目显著不同，因此静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的精确功效目前仍不清楚。颅内出血的危险性随着脑梗死面积的增加，发病时间的延长和给予重组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）的剂量较大而增加。时间对于溶栓是至关重要的，rtPA 已在美国、加拿大和欧洲被批准应用于4.5h内的脑卒中，并尽可能在4.5h内的时间窗完成，越早越好。在溶栓治疗中，治疗时间窗4.5h是否更应该细分，将1.5h以内的划为一个时段，1.5～4.5h的划为另一时段，如此对于溶栓治疗的疗效评价或许更有指导意义。Tisserand M等的研究，让我们更进一步思考亚低温在脑卒中的治疗策略中如何发挥作用，亚低温是否可以降低颅内出血的发生率。总之，仍需要大量的临床试验来验证和评价相关因素在急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗中的作用。

1 Coutinho JM，Zuurbier SM，Stam J.Declining mortality in cerebral venous thrombosis： a systematic review. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（5）： 1338～1341.

2 Bluhmki E， Chamorro A， Davalos A， et al. Stroke treatment with alteplase given 3.0～4.5 h after onset of acute ischaemic stroke （ECASSⅢ）： additional outcomes and subgroup analysis of a randomised controlled trial. The Lancet Neurology，2009，8（12）： 1095～102.

3 Ciccone A， Valvassori L， Ponzio M， et al. Intra-arterial or intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke？ The SYNTHESIS pilot trial. Journal of neurointerventional surgery，2010，2（1）： 74～79.

4 Meretoja A， Keshtkaran M， Saver JL， et al. Stroke thrombolysis： save a minute， save a day. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（4）：1053～1058.

5 Lahr MM， van der Zee DJ， Vroomen PC， et al. Thrombolysis in acute ischemic stroke： a simulation study to improve pre- and in-hospital delays in community hospitals. PloS one，2013，8（11）： e79049.

6 Ebinger M， Winter B， Wendt M， et al. Effect of the use of ambulancebased thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke： a randomized clinical trial. Jama， 2014，311（16）： 1622～1631.

7 Strbian D， Ringleb P， Michel P， et al. Ultra-early intravenous stroke thrombolysis： do all patients benefit similarly？ Stroke， a journal of cerebral circulation，2013，44（10）： 2913～2916.

8 Montano A， Staff I， McCullough LD， et al. Community implementation of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in the 3- to 4.5-hour window. The American journal of emergency medicine，2013，31（12）： 1707～1709.

9 Greisenegger S， Seyfang L， Kiechl S， et al. Thrombolysis in patients with mild stroke： results from the Austrian Stroke Unit Registry. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（3）： 765～769.

10 Kollmar R， Schellinger PD， Steigleder T， et al. Ice-cold saline for the induction of mild hypothermia in patients with acute ischemic stroke：a pilot study. Stroke， a journal of cerebral circulation，2009，40（5）：1907～1909.

11 Piironen K， Tiainen M， Mustanoja S， et al. Mild hypothermia after intravenous thrombolysis in patients with acute stroke： a randomized controlled trial. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（2）：486～491.

12 Kernan WN， Ovbiagele B， Black HR， et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack： a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（7）： 2160～2236.

13 Stevenson SF， Doubal FN， Shuler K， et al. A systematic review of dynamic cerebral and peripheral endothelial function in lacunar stroke versus controls. Stroke， a journal of cerebral circulation，2010，41（6）：e434～442.

14 Shobha N， Fang J， Hill MD. Do lacunar strokes benefit from thrombolysis？ Evidence from the Registry of the Canadian Stroke Network. International journal of stroke ： official journal of the International Stroke Society，2013，8 Suppl A100： 45～49.

15 Griebe M， Fischer E， Kablau M， et al. Thrombolysis in patients with lacunar stroke is safe： an observational study. Journal of neurology，2014，261（2）： 405～411.

16 Caplan LR， Saposnik G， Liebeskind DS， et al. Thrombolysis in ischemic strokes with no arterial occlusion. International journal of stroke ：official journal of the International Stroke Society，2013，8（7）： 588～890.

17 Strbian D， Sairanen T， Silvennoinen H， et al. Intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion： thrombus length versus recanalization success. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（6）： 1733～1738.

18 Strbian D， Meretoja A， Putaala J， et al. Cerebral edema in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis. International journal of stroke ： official journal of the International Stroke Society，2013，8（7）： 529～534.

19 Hougaard KD， Hjort N， Zeidler D， et al. Remote ischemic perconditioning as an adjunct therapy to thrombolysis in patients with acute ischemic stroke： a randomized trial. Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（1）： 159～167.

20 Tisserand M， Malherbe C， Turc G， et al. Is white matter more prone to diffusion lesion reversal after thrombolysis？ Stroke， a journal of cerebral circulation，2014，45（4）： 1167～1169.

310006 浙江中医药大学附属杭州第一人民医院