钽基金属生物材料在种植牙中的研究进展*

张桂兰 刘洪臣

近年来，随着种植牙技术的发展，种植牙成为牙列缺失和缺损的主要修复方法之一[1-3]。与其它传统修复方法如：全口义齿、局部可摘义齿、固定义齿相比，种植牙在美观、舒适度、保护天然牙和骨组织等方面有一定的优势。近年来，钽因耐腐蚀性强和生物相容性好等特性而作为一种金属材料被引入到种植牙中，本文主要目的就是阐述以钽为基础的种植牙的生物学特性、制备及其实验研究与临床应用。

1. 钽及多孔钽

1802 年，瑞典化学家Ekebereg 首次发现了钽[4]，其原子量为73，是一种稀有的、坚硬的、蓝灰色并且有光泽度的高熔点金属(熔点为3017℃)，同时还具有极强的耐腐蚀性等特性[5-7]。多孔钽又称骨小梁样金属(Porous Tantalum Trabecular Metal，PTTM)在1990 年被发现[8]，是一种开放孔隙的生物材料，具有三维十二面体结构，其制备方法较多，例如化学气相渗透和沉积法(CVI/ CVD)和粉末冶金法(PM)等[9-11]。

与钛及钛合金种植体相比，多孔钽具有耐腐蚀性强、孔隙率高、弹性模量低、剪切力和摩擦系数高等特点。到目前为止，钽及多孔钽对成骨细胞或间充质干细胞无细胞毒性[12，13]。最为重要的是：PTTM 因具有多孔结构及高的孔隙率有利于骨长入。综上所述，钽及多孔钽作为生物金属材料在临床中有广泛的应用前景[14]，可用于棒、丝、人工关节、脊柱融合器、种植牙等[15-17，19]。但是钽及多孔钽因价格昂贵，目前在种植牙中多以合金或涂层的形式存在，在临床应用中受到一定的限制。

2. 以钽为基础的金属生物材料在种植牙中的实验研究

随着多孔钽材料作为小梁金属在临床矫形外科的广泛应用，以钽为基础的种植牙优势也逐渐凸显出来，钽金属生物材料良好的生物相容性、独特机械学特性为其在种植牙中的发展提供了广阔空间。

2.1 多孔钽种植体 钽金属颗粒(直径范围为10-25μm)通过选择性激光熔融技术[20](SLM)制备成多孔钽微体系结构，该结构的单元格为十二面体，孔隙率为80%，平均支架径为150μm，平均孔径为500μm。在动物模型中根据不同需要通过SLM法可以制备出不同直径和高度的多孔钽支架。例如在大鼠股骨缺损的动物模型中，制备的多孔钽支架的直径为4mm，高为6mm，包括和股骨的骨髓腔一致的中央通道；为了多孔钽静态和动态的机械测试和体外细胞毒性实验，通过SLM 法可以制备出直径10mm，高度15mm 的圆柱状多孔钽样品。

研究发现[7，20]多孔钽表现出的机械性能如：屈服强度12.7MPa、弹性模量1.22GPa 和良好的延展性均在松质骨范围之内，而且疲劳极限为7.35MPa，并有相对较高的抗循环载荷。通过体外细胞毒性试验证明SLM 法制备的多孔纯钽材料具有良好的生物相容性，并且在大鼠体内的节段性骨缺损模型中，此种多孔材料表现出良好的骨传导性和生物机械性能。12 周后对此种材料的多孔结构进行组织学分析有大量的骨长入，而且在个别病例中，骨缺损的部位完全被新生骨填充。通过扭转实验证明多孔纯钽-骨界面有较强的连接性和较高的骨修复能力。由以上介绍可以推断通过SLM 法制备的多孔纯钽生物材料有可能成为种植牙材料，但这还需要进一步的临床实验研究来验证。

2.2 多孔钽合金种植体 钽因价格昂贵在临床应用受到一定的限制，因此钽合金在临床中有着广泛的应用前景。目前，多孔钽合金种植体主要包括钽钛合金种植体、钽钛锡合金种植体、钽钛锆合金种植体、钽-钛-铌-锆合金种植体。

2.2.1 钽钛合金种植体 对于钽钛合金种植体(10%-30%的钽含量)其降解行为被进行了重点研究并且和传统种植材料(商品纯钽、钛铝钒合金)进行了比较[21]。在含10%、20%和30%钽的钽钛合金中，含20%钽的合金的降解速率最低(6.3×10-4mm/ y)，其次是含30%钽的合金（1.2×10-3mm/ y)，降解速率最高的是含10%钽的合金(1.4×10-3mm/ y)。而且这三种钽钛合金的降解速率均低于纯钛的(1.8×10-3mm/ y)，这说明对于钽钛合金，钛降解速率减慢了。与钛铝钒合金相比，含20%钽的钽钛合金的降解速率低了-22%，但是含30%钽的钽钛合金的(弹性模量与自然骨最接近)降解速率高了-48%。为了降低含30%钽的钽钛合金的降解速率，合金表面通过电化学沉积法被镀上钙磷涂层，这种涂层的钽钛合金的降解速率(3.8×10-3mm/ y)比钛铝钒合金的低-53%。因此含30%钽钙磷涂层的钽钛合金是一种稳定的承重种植牙材料[21]。

2.2.2 钽钛锡合金种植体 在目前研究中，多孔钽钛锡合金(Ti6TaSn)是通过空间同步烧结法制备的。该合金具有以下特点：孔隙率为75%的钽钛锡合金的性能优于同孔隙率的纯钛支架；多孔钽钛锡合金的弹性模量与人体松质骨的相似；多孔钽钛锡合金具有内部连接的多孔结构，允许新生骨组织的长入。此外此种合金具有人SaOS2成骨样细胞粘附于其表面的最适表面粗糙度(0.15-0.35 μm)，因此人SaOS2成骨样细胞可散布于该合金的表面，甚至于整个多孔钽合金支架。由于多孔钽钛锡合金具备以上的特点，其是一种理想的种植牙材料[22]。

2.2.3 钽钛锆合金种植体 通过铸造和热机械处理以及再结晶制备的无细胞毒性、无过敏反应的新型钽钛锆合金[23](Ti-25Ta-5Zr)是制备种植牙的备选材料。新型钽钛锆合金有较好的细胞粘附和扩散能力，同时还能增强细胞的增值。研究表明，热机械处理能提高合金的抗腐蚀性和生物学特性[23]。

2.2.4 钽-钛-铌-锆合金种植体 钽-钛-锆-铌合金种植体[24]的表面易形成稳定的氧化层，此氧化层由氧化钛(TiO2)、氧化锆(ZrO2)、氧化铌(Nb2O5)和氧化钽(Ta2O5)构成。Sepideh Minagar 等[24，25]研究发现，此氧化层可通过阳极氧化法制备而成并具有多孔纳米管结构。可通过扫描电镜-能谱仪，X 射线衍射(XRD)分析和三维表面光度仪来分析多孔纳米管结构的纳米级分布、形态和物理化学性质、表面性能及其生物活性。研究发现氧化钽表现为不规律的多孔结构，与多孔纯钽相比有较高的摩擦性能和表面性能；氧化铌表现出规律的多孔结构和低的摩擦性能，但是退火之前就无生物活性；四种金属氧化物在退火之后均表现出活跃的生物活性。

总之，由于四种金属氧化物的多孔纳米管表现出增强的生物活性，所以提高了这种合金在种植牙中的应用价值。而且钽-钛-铌-锆合金是一种新型的双极的耐酸种植牙材料，具有低毒性，促进体内骨结合的特点。按照纯钛的四级标准，对此种合金植入大鼠胫骨7d 和28d 的模型进行评估，评估的内容涉及去除扭矩、形态学及基因表达分析。与纯钛相比，在一定的时间内钽-钛-铌-锆合金表现出显著的种植体稳定性；形态学和基因表达分析表明在钽-钛-铌-锆合金表面骨愈合较快；在骨整合方面钽-钛-铌-锆合金的表现和纯钛种植体相似；同时钽-钛-铌-钽合金还具有抗腐蚀性和良好的生物相容性，因此可用于种植牙材料[24-26]。

2.3 钽涂层种植体 多孔钽涂层种植体主要指钛及钛合金种植体。近年来，通过激光焊接技术可以在钛及钛合金种植体的表面制备出多孔钽涂层结构。该涂层结构由2%的玻璃碳支架和98%的钽通过CVI/ CVD 法制备而成。钛及钛合金种植体通过研磨法制备而成，表面呈螺旋状，种植体颈部及根尖部表面经过羟基磷灰石或羟基磷灰石样颗粒喷砂钢处理。多孔钽涂层位于钛及钛种植体中间部分，通过激光焊接技术与颈部、根尖部相接[10]。

多孔钽涂层具有开放性十二面体重复结构，而成骨细胞前体的聚集、成骨细胞的增值和分化、基质的分泌关键就在于该涂层的开放性结构，因此多孔钽涂层能够促进肉芽组织快速长入和血管生长因子的产生从而有助于内皮新生血管的形成[27]。因为新生成的健康肉芽组织能促进最初骨的形成，所以多孔钽涂层的骨移植物能抵抗早期和即刻载荷。Papi P 等[28，29]也认为多孔钽涂层结构可以促进即刻种植体的早期稳定性。

与钛相比，多孔钽涂层不仅无细胞毒性，还可促进局部细胞的生长(例如成骨细胞长入周围骨组织中)和促进间充质干细胞的分化，证明钽能增强成骨细胞分化[30]。钛及钛合金种植体表面的多孔钽涂层结构通过增加骨与种植体的接触面(以三维的方式促进血管再生和模拟松质骨结构)也可以促进骨结合[28]。多孔钽涂层钛及钛合金种植体不但能促进骨结合还能促进骨长入，骨长入的一个重要原因是多孔钽涂层结构(类似骨小梁结构)和周围的松质骨极其相似，孔径和周围骨组织匹配。除了具备骨小梁样的多孔结构这一优势外，多孔钽的弹性模量也与天然骨相似，这意味着多孔钽涂层能避免人工关节对关节软骨表面形成局部应力及骨吸收的发生，因应力通过多孔结构均匀的分布到周围骨组织中。

综上所述，多孔钽涂层种植体具有形成骨结合和骨长入的孔隙结构、良好的生物相容性及良好的机械性能，因此优于其它种植牙材料，提高在临床实验中的成功率。

3. 以多孔钽为基础的生物金属材料在种植牙中的临床应用及可能出现的问题

3.1 以多孔钽为基础的生物金属材料在种植牙中的临床应用 钛及钛合金种植体因其较高的成功率而得到广泛应用，但对于临床中一些特殊的病例，此种种植体有一定的局限性，而以多孔钽为基础的种植牙就表现出独特优势。对于组织愈合较差的病例，例如患有糖尿病、骨质疏松症、放射线骨坏死的患者和长时间吸烟的患者通过以多孔钽为基础种植牙来提高组织愈合率。其次，当剩余骨组织不足时，同时又需要骨移植或有新生的骨组织，在骨科病例中多孔钽对其有较好的愈合效果。在口腔疾病中，同期骨移植区域伴有垂直或水平的骨量增加、凹陷处骨量增加的病例和新植入的静脉窦的病例时，多孔钽均能起到一定的治愈效果。再次，对于Ⅲ型或Ⅳ型骨质患者，以多孔钽为基础的种植牙是较好的选择。患有Ⅲ型或Ⅳ型骨质的病人因全身的并发症而造成严重的伤口不愈，通过多孔钽扩大表面面积可能会促进更快更稳定的骨结合[31]。在种植牙病例中，由于患者的需求，需要即刻种植体的早期负荷或永久性的植入物早期植入，这就要求缩短愈合时间，因此以多孔钽为基础的种植牙为患者和临床医生提供了另一种可能的选择。

3.2 以多孔钽为基础的生物金属材料在种植牙中可能出现的问题 以多孔钽为基础的生物材料尽管在整形手术中被广泛使用并获得较高的成功率，但是在种植牙的应用中仍受到限制。最主要的原因可能是口腔环境的特异性。口腔环境较复杂、不稳定，其包含500 多种不同菌群。以多孔钽为基础的种植牙在这种复杂的环境中，由于宿主、唾液和微生物相互作用较难预测所产生的反应。多孔钽具有良好的生物相容性、耐腐蚀性，但与口腔唾液、微生物接触后，以多孔钽为基础的种植牙生成的生物膜是未知的[32]。以多孔钽为基础的生物材料会不会发生种植体周围炎以及如何治疗是目前研究的热点，这一问题需通过长期的临床实验得到验证。以多孔钽为基础的种植牙的机械性能也是一个关注的问题。例如多孔钽涂层种植体的中间部分与根颈部、根尖钛连接处易发生断裂，尤其位于负荷较重的硬骨中。因此建议多孔钽涂层种植体应用于较软的骨组织。

4. 总结

多孔钽无论作为合金还是涂层，与钛相比，具有和天然骨相似的多孔结构及机械性能，同时具有良好的生物活性和低细胞毒性。同时多孔钽的特殊结构促进骨生长形成一种特殊的骨-种植体界面(骨长入)，能增强种植牙在骨组织中的稳定性和功能性。因此以多孔钽为基础的生物金属材料在种植牙应用方面有广泛的前景。又因其具有开放多孔结构，可用于刘洪臣[33]提出的人工种植牙给药的理念，来改善颌骨代谢异常的受损骨质愈合能力。但是以多孔钽为基础的种植牙在临床中又面临一些挑战如是否引起种植体周围炎等。为了对以多孔钽为基础的种植牙进行综合评估，仍需要大量的临床实验研究。

[1] Wang TF，Huang CM，Chou C，et al. Effect of oral health education programs for caregivers on oral hygiene of the elderly: A systemic review and meta-analysis[J].International journal of nursing studies，2015，52(6):1090-1096

[2] Omar O，Suska F，Lenneras M，et al.The influence of bone type on the gene expression in normal bone and at the bone-implant interface: experiments in animal model[J]. Clin Implant Dent Relat Res，2011，13(2): 146-156

[3] Kim DG，Huja SS，Tee BC，et al.Bone ingrowth and initial stability of titanium and porous tantalum dental implants: a pilot canine study[J]. Implant Dent，2013，2(4): 399-405

[4] Weeks ME. The discovery of the elements. VII. Columbium，tantalum，and vanadium[J]. J Chem Educ，1932，9:867-872

[5] 路荣建，刘洪臣. 多孔钽作为骨植入材料的研究进展[J]. 中华老年口腔医学杂志，2013，11(3):173-176

[6] Bencharit S，Byrd WC，Altarawneh S，et al. Development and applications of porous tantalum trabecular metal-enhanced titanium dental implants[J]. Clinical implant dentistry and related research，2014，16(6):817-826

[7] Wang Q，Zhang H，Li Q，et al. Biocompatibility and osteogenic properties of porous tantalum[J]. Exp Ther Med，2015，9(3): 780-786

[8] Kaplan RB. Return on educational investment[J]. The New England journal of Medicine，1994，331(11):747-747

[9] Cardonne SM，Kumar P，Michaluk CA，et al. Tantalum and Its Alloys[J]. Int J Refract Met H，1995，13(4):187

[10] Zardiackas LD，Parsell DE，Dillon LD，et al. Structure，metallurgy，and mechanical properties of a porous tantalum foam[J]. J Biomed MaterRes，2001，58(2):180-187

[11] Cohen R. A porous tantalum trabecular metal: basic science[J]. Am J Orthop，2002，31:216-217

[12] Balla VK，Bodhak S，Bose S，et al. Porous tantalum structures for bone implants: fabrication，mechanical and in vitro biological properties[J]. Acta Biomater，2010，6(8): 3349-3359

[13] 王 茜，张 辉，耿丽鑫，等. MG63 细胞与国产多孔钽材料共培养后成骨相关因子的表达研究[J]. Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery， 2014， 28 (11):1422-1427

[14] Liu Y，Bao C，Wismeijer D，et al. The physicochemical/ biological properties of porous tantalum and the potential surface modification techniques to improve its clinical application in dental implantology [J].Materials science & engineering C，Materials for biological applications，2015，49:323-329

[15] Gil-Montoya JA，de Mello AL，Barrios R，et al. Bravo M.Oral health in the elderly patient and its impact on general well-being: a nonsystematic review[J]. Clinical interventions in aging，2015，10:461-467

[16] Minagar S，Berndt CC，Wang J，et al.A review of the application of anodization for the fabrication of nanotubes on metal implant surfaces [J]. Acta Biomater， 2012， 8 (8):2875-2888

[17] Bencharit S，Byrd WC，Hosseini B. Immediate placement of a porous-tantalum， trabecular metal-enhanced titanium dental implant with demineralized bone matrix into a socket with deficient buccal bone: A clinical report[J]. The Journal of prosthetic dentistry，2015，113(4):262-269

[18] Schlee M，Pradies G，Mehmke WU，et al. Prospective，Multicenter Evaluation of Trabecular Metal-Enhanced Titanium Dental Implants Placed in Routine Dental Practices:1-Year Interim Report From the Development Period (2010 to 2011) [J]. Clinical implant dentistry and related research，2014，11:1-13

[19] Liu YS，Su XY，Zhou SG，et al. A modified porous tantalum implant technique for osteonecrosis of the femoral head:survivorship analysis and prognostic factors for radiographic progression and conversion to total hip arthroplasty [J]. International journal of clinical and experimental medicine，2015，8(2):1918-1930

[20] Wauthle R，Van der Stok J，Amin Yavari S，et al. Additively manufactured porous tantalum implants[J]. Acta biomate，2015，14:217-225

[21] Kesteven J，Kannan MB，Walter R，et al. Low elastic modulus Ti-Ta alloys for load-bearing permanent implants:enhancing the biodegradation resistance by electrochemical surface engineering[J]. Materials science & engineering C，Materials for biological applications，2015，46:226-231

[22] Li YC，Xiong JY，Wong CS，et al. Ti6Ta4Sn Alloy and Subsequent Scaffolding for Bone Tissue Engineering[J]. Tis-sue Engineering，2009，15(10):3151-3159

[23] Cimpean A，Vasilescu E，Drob P，et al. Enhancement of the electrochemical behaviour and biological performance of Ti-25Ta-5Zr alloy by thermo-mechanical processing [J].Materials science & engineering C，Materials for biological applications，2014，38:127-142

[24] Stenlund P，Omar O，Brohede U，et al. Bone response to a novel Ti-Ta-Nb-Zr alloy [J]. Acta biomate， 2015， 20:165-175

[25] Minagar S，Berndt CC，Wen C. Fabrication and Characterization of Nanoporous Niobia，and Nanotubular Tantala，Titania and Zirconia via Anodization[J]. Journal of functional biomaterials，2015，6(2):153-170

[26] Wauthle R，Ahmadi SM，Yavari SA，et al. Revival of pure titanium for dynamically loaded porous implants using additive manufacturing [J]. Materials science & engineering C，Materials for biological applications，2015，54: 94-100

[27] Sagomonyants KB，Hakim-Zargar M，Jhaveri A，et al.Porous tantalum stimulates the proliferation and osteogenesis of osteoblasts from elderly female patients[J]. J Orthop Res，2011，29(4): 609-616

[28] Papi P，Mshir S，Brauner E，et al. Clinical evaluation with 18 months follow-up of new PTTM enhanced dental implants in maxillo-facial post-oncological patients [J].Annali di stomatologia，2014，5(4): 136-141

[29] Smith JO，Sengers BG，Aarvold A，et al. Tantalum trabecular metal -addition of human skeletal cells to enhance bone implant interface strength and clinical application[J].Journal of tissue engineering and regenerative medicine，2014，8(4):304-313

[30] Duan Y，Zhao L，Chang Y，et al. Preliminary study of the biomechanical behavior and physical characteristics of tantalum (Ta)-coated prostheses[J]. Journal of Orthopaedic Science，2012，17(2): 173-185

[31] 韩 雪，刘洪臣，王东胜，等. Bio-Oss 与表面改性后钛铌锆锡修复种植体周围骨缺损的组织学研究[J]. 口腔颌面修复学杂志，2014，15(4):207-209

[32] Capellato P，Escada AL，Popat KC，et al. Interaction between mesenchymal stem cells and Ti-30Ta alloy after surface treatment[J]. J Biomed Mater Res A，2014，102(7):2147-2156

[33] 刘洪臣.人工种植牙全身给药系统的设计[J].口腔颌面修复学杂志，2006，7(4):291-292