OSAS患者自主神经功能的评估*

李静 殷敏 程雷

·继续教育园地·

OSAS患者自主神经功能的评估*

李静1殷敏1程雷1

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指睡眠过程中由于反复上呼吸道狭窄塌陷造成的以呼吸暂停或低通气、睡眠打鼾为特征，进而引起多系统多器官的一系列功能障碍的临床综合征。大量的研究认为，自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）在OSAS的发生发展中发挥重要作用[1,2]。交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）与副交感神经系统（parasympathetic nervous system，PNS）功能活动的不平衡不仅是呼吸暂停的进程中的重要机制，更是引发心血管病变的独立危险因素。因此评估ANS活动及其变化，是阐明OSAS的病理生理机制的重要组成部分。本文对OSAS患者自主神经功能的评估方法作一综述。

1 心率变异性（heart rate variability，HRV）分析

HRV是指连续心搏间瞬时心率的微小变化，ANS调制心脏窦房结的自律性，从而产生了心率的微小波动,一般在几十毫秒。准确提取和分析HRV有助于定量评估SNS和PNS活动的紧张性和均衡性[3]。HRV可以通过心电图无创获得，被广泛应用于临床及基础研究。

评价心率变异性的分析方法主要有时域分析、频域分析及时频域分析等线性分析方法及分形维数、近似嫡和复杂度等非线性分析[4,5]。具体分析时可有长时程数据分析（24h）和短时程数据分析（2～ 6min）。短时程分析指标主要反映迷走神经活动,通常要在控制受试者深呼吸的条件下测量。具体指标包括RR时间序列平均数、RR时序标准差、深呼吸差异（deep breath difference，DBD）、呼吸性窦性心律失常（respiratory sinus arrhythmia，RSA）、呼吸比值、心动过速比率等。由于短时程分析的条件比较好控制，可降低外界的干扰，且便于比较各类活动，因此研究人员常从短时程心电信号中获得HRV信息[6]。

1.1 线性分析

1.1.1 时域分析（time-domain analysis）

时域分析是把R-R间期转化成时域信号进行分析的方法，具体转化方法包括计数谱、间期谱和心率谱。其中，间期谱以其误差小、性能好的优势应用最广泛[6,7]。HRV时域分析包括统计学方法和几何方法。统计学方法主要计算的有SDNN（NN间期平均值的标准差，NN间期即normal-normal interval，可近似为R-R间期）、SDANN（短时NN间期平均值的标准差）、RMSSD（相邻NN间期差值的标准差）、NN50（相邻NN间期差超过50ms的个数）和pNN50（NN50占全部NN间期的百分比）[3]。几何方法主要有RR间期值直方图、RR间期差值直方图和Lorentz散点图等[6]。总体而言，SDNN和心率变异性指数能代表总体心率变异，SDANN可表示长时HRV，RMSSD表示短时HRV[3]。时域分析方法优点是计算简单，但其局限性在于缺乏信号的时序信息，提取信号的特征值太少，并且敏感性和特异性低，不能检测交感、迷走神经的张力及其均衡性的变化。总的来说统计学方法不能分别测出心脏交感、迷走神经活动水平及均衡性的变化。

1.1.2 频域分析（frequency-domain analysis）

频域分析是把RR间期信号转变为功率谱信号并进行分析的方法。短时分析时主要分为3个频谱成分：极低频VLF（≤0.04Hz）、低频LF（0.04～ 0.15Hz）及高频HF（0.15～0.4Hz）。对于长时分析，我们把短时分析的VLF进一步细分为两部分，即ULF（≤0.003Hz）和VLF（0.003～0.04Hz）[3]。有些学者为研究需要甚至进一步细分出中频MF[2]，而常用于分析的则主要是LF、HF及LF/HF。通常把高频成分对全频谱功率值的比（HF）定义为副交感活性，而LF表示交感功能活性，LF/HF则用反应交感与迷走神经的均衡性[8-10]。

1.1.3 时频域联合分析[6]

时频域联合分析可克服单独时域或频域分析的局限性，但目前尚欠成熟。时频分析方法具体包括短时傅立叶变换（STFT）、时频分布法、AR模型分析法和小波变换法。STFT适用于长时数据分析，但由于其时频分辨率固定不变，所以时频分析不够灵敏。时频分布法应用于短时分析，AR模型分析法又较为繁琐。相比而言，小波变换法具有多尺度分析能力，时频信号处理能力强，已有的实验结果显示其敏感性和特异性均比传统方法有所提高。

1.2 非线性分析[6]

大量研究结果表明，HRV是一种混沌信号，应该用非线性动力学参数来反映其复杂的特征，即需要非线性分析法。非线性分析法常用参数包括分形维数、分形布朗运动、复杂度、近似嫡等。通过非线性分析可望克服线性分析特异性较低、不能区分交感副交感神经作用及均衡性的缺点，但由于其研究不足，目前尚不能用于临床。

目前OSAS患者自主神经功能变化的研究主要采用时域、频域分析。通过PSG监测睡眠过程中的心电图Ⅱ导联，对所有睡眠期间的HRV变化进行分析，或截取呼吸暂停（OA）发生前后20分钟的RR间隔进行分析[11]，而我们针对呼吸暂停前后的短期HRV变化进行连续分析[12]。RRI与心率成反比，人吸气时RRI缩短，呼气时RRI延长[8,13]。另一方面我们的研究发现，RRI随着睡眠的开始而延长，但REM睡眠阶段RR-Mean始终较小，提示在REM期交感活动较NREM期增高[12]。OSAS患者RRI较健康人短，心率较快，约21%的OSAS患者存在RRI变异度的异常[14]。我们的研究发现，随着OA的发生，RR-Mean和SDRR逐步降低，OA结束后逐渐回复，提示OA期间SNS/PNS活动实现了交替，且在快动眼睡眠期（REM）交感活性的改变更显著[12]。

睡眠本身、年龄、合并症、生理心理等一系列因素均可改变ANS功能活动的状态，因此探讨OSAS对ANS功能活动的影响的同时，必须考虑这些因素的交互作用。良好的研究设计必须在考虑到上述混杂因素的同时，避免样本量的不足和不同组别OSAS患者比例的失衡，以期获得更有意义的结果。

2 模型分析（model-based analysis）

模型分析是在患者清醒状态下应用PSG技术分别记录仰卧位及站立位时的呼吸、心电图及动脉血压，然后利用数学模型可以将RRI的波形转化为两个部分，一部分是与呼吸相关的RSA，另一部分是与收缩压的波动相关的压力感受器反射[15-17]。所谓RSA，即每个呼吸循环对应的心电图中RRI的最大值与最小值之间的差值[18]。为了使呼吸及心血管变化增强，也有学者采用仰卧位下用呼吸机给患者给予基础的持续正压通气，同时呼吸机在电脑控制下在一定范围内随机的调节呼吸压力[16]。模型分析研究显示，OSAS患者的RSA和压力感受器反射所致的收缩压增加量均显著下降，提示其交感、副交感功能紊乱，即副交感功能降低、交感功能增强[15,16]。有人应用模型分析的方法对儿童OSAS患者进行的研究显示儿童迷走神经调节功能相对正常，而心血管交感活性明显增强。模型分析同心率变异性分析一样，都是无创简单的自主神经功能评价方法，且在一定程度上比频域分析更为敏感，两者结合可以更好的评估OSAS患者的自主神经功能改变。

3 QT率依赖性（QT rate dependence）

QT间期长度对心率具有依赖性是自主神经调节和心室复极的特点之一，因此QT对心率依赖性的改变可以反映OSAS患者心脏自主神经功能的失调[19,20]。研究显示OSAS患者无论昼夜均表现出心率快、QT间期短的特点，且QT/RR（QT/RR是心脏复极分析中最重要的参数）明显降低，AHI越大，QT/ RR斜率的绝对值越小[20]。由此可知，OSAS越严重，QT间期对心率的依赖性越低，越可以反映其自主神经失调。在心率小于70次/分的情况下，OSAS患者QT与RR间期的相关呈现平坦关系,即随着心率（RR间期）的变化，QT间期无明显改变。由于Q波及T波始末波形本身的特点，自动测量QT间期的准确性不高。

4 运动后1分钟心率恢复（heart rate recovery at 1min after exercise termination，HRR-1）

众所周知，人在运动时心率加快，停止运动后心率逐渐恢复。根据心率恢复的速度可以判断其迷走神经的功能，HRR-1便是据此原理衍生出的检测迷走神经功能的试验[21-23]。具体方法是让患者在跑步机上进行运动试验，全程监测心率的变化，记录运动过程中的心率峰值，然后监测患者运动停止后一分钟内心率的恢复情况。HRR-1值即运动心率峰值与运动停止后一分钟时心率值的差，如果HRR-1值小于12次/分则认为异常。运动后心率下降迟缓可以反映迷走神经调节活性的下降，这是一种简单的可以用于评估OSAS患者自主神经功能的新手段[21]。研究显示重度OSAS患者的HRR-1比轻、中度OSAS明显降低，且呈逆相关[22,24]。也有研究认为，尽管重度OSAS患者HRR-1显著降低，但其心血管事件发生的风险却并未随之增加[25]。

5 冷脸试验（cold face test，CFT）

CFT的具体方法是将0～1℃的冰袋放置仰卧位的患者额头1分钟，全程监测患者心电图、血压、心率等生命体征。如果没有反应性的收缩压增高或心率减慢，则说明交感神经功能受损[26,27]。研究发现，正常儿童的替代心输出量（用脉压+RRI表示）与收缩压之间的变化量及心输出量与收缩压间的变化量均明显增加，但是OSAS患儿却无此改变。提示OSAS儿童的副交感功能相对保持正常，但心血管的交感活性却受到损害[17,28]。

6 直立倾斜试验（head-up tilt test，HUT）[17]

让患者平卧于检查床，并在15s内将检查床倾斜70度，然后监测体位变化后5min内血压、心电图及心率的变化。收缩压降低是交感神经活性的指标，收缩压下降≤10mmHg则认为正常[26]。研究表明OSAS患者在行HUT时，收缩压却明显降低[29]，可能与其交感神经活性增强、副交感神经减弱有关。也有研究[2]发现OSAS患者HUT试验时HRV分析的中频成分显著降低，而平卧位时却无此变化，推测可能与副交感功能受损、交感储备功能下降有关。因HUT试验操作简单、用时短，有助于OSAS患者自主神经功能的初步评估[29]。

7 交感神经皮肤反应（sympathetic skin response，SSR）

SSR是利用肌电图技术检测自主神经功能的一种方法，具体方法是将表面电极分别置于手掌和足底的中心，参考电极置于手背及足背的中心。然后用10～12mA强度的电刺激刺激腕部正中神经，连续5次，每次间隔0.2毫秒，记录最强反应的潜伏期及振幅。如果与正常对照组相比潜伏期偏差超过2个标准差或连续刺激3次没有反应，则认为SSR检测是异常的[30]。研究显示44%的OSAS患者SSR检测存在异常，且SSR结果与自主神经症状评分量表结果高度相关[14]。

8 脉冲传导时间（pulse transit time，PTT）

PTT是指脉搏波在动脉的两点之间的传导所需要的时间，与ANS活动密切相关。PTT上常以脉搏在心电图R波顶点至手指脉搏波最高点和最低点之间中点的传导时间表示，它包括射血前期、动脉传递时间和周围脉搏的出现时间。PTT可用于判断微觉醒、检测呼吸努力度、判断睡眠事件[31-33]。相比于正常呼吸，呼吸暂停发生期间，PTT明显增高，且PTT与食管内压存在一定的线性相关关系[35]。同时，微觉醒与SNS活性增加相关，微觉醒事件后PTT减小[8,31]。但是PTT也存在一定的局限性，比如房颤等脉率和心率绝对不齐者无法准确应用等。

9 肌肉交感神经活性测定（MSNA）

具体方法是将钨丝微电极刺入受试者腓神经中，生物信号经放大、滤波后形成微神经电图。对微神经电图波形进行分析可以评价肌肉交感神经活性。研究显示，OSAS患者的MSNA基线明显增高，交感活性增强[36,37]。但因有创而限制了临床应用。

10 瞳孔测量法（pupillometry）

早在1995年瞳孔测量即应用于OSAS患者ANS研究，因为瞳孔大小与呼吸造成的代谢改变有关，如：低氧、高碳酸[38]。其后鲜见于报道，可能与其误差大及与相关性欠高有关。

11 血/尿儿茶酚胺测定

儿茶酚胺包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，血液中儿茶酚胺主要来源于交感神经和肾上腺髓质，它们都由尿排出。因此测定24h尿或血液儿茶酚胺浓度在一定程度上可反映交感神经的功能。血/尿儿茶酚胺升高说明交感神经活性增强,但其值受饮食、情绪及高血压等多种疾病的影响，因而限制了其在OSAS领域的临床应用。但有研究显示，OSAS患者血/尿儿茶酚胺值明显增高[39,40]。

此外，ANS的检查评估方法还包括眼心反射试验、卧立位试验、竖毛反射、皮肤划痕试验、发汗试验、冷加压试验等。这些方法虽然已有较长历史，但是所体现的自主神经功能状态是全身状体的初步评估，因受检者和检查者的不同结果差异较大，很难进行定量定性分析，因而限制了其在OSAS研究领域的应用。在这些研究方法中，心率变异性分析具有简单无创、相对准确的优势，尤其是粗视化频谱分析法提高了准确性，为OSAS患者ANS分析提供了较为可靠的手段。

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（收稿:2015-03-12）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2015.03.026

江苏高校优势学科建设工程（JX10231801）；

江苏省人民医院创新团队（IRT-016）

1 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院耳鼻咽喉科（南京，210029）

殷敏，副教授，Email:simisodo@hotmail.com