乳腺增生病的研究概况

白淑 何涛 白鸿 史建国

乳腺增生病的研究概况

白淑 何涛 白鸿 史建国

从中医和西医上介绍乳腺增生病的病因及发病机制，从乳腺增生对激素、神经递质、免疫功能、血液流变改变等方面阐述了乳腺增生对机体的影响；从年龄、月经、生殖因素、职业、文化程度、膳食等方面介绍近年来乳腺增生相关因素的研究进展，为中医药治疗乳腺增生及防治乳腺癌提供依据。

乳腺增生；危险因素；发病机制

乳腺增生病(hyperplastic disease of breast，HDBA)又称为乳腺结构不良症，以乳房肿块、乳痛、乳头溢液为主要症候群的常见乳腺疾病，是乳腺导管和小叶在结构上的退行性和进行性病变[1]。乳腺增生不仅不属于肿瘤的范畴，又不属于炎症的范围，而是乳腺小叶及乳腺导管在结构上的变化[2]。依据病理可以分为单纯性乳腺上皮增生症、乳腺囊性增生症及乳腺腺病。乳腺增生的主要临床特点为乳房肿块和乳房周期性胀痛。乳腺增生病约占全部乳腺疾病的70%以上，是育龄妇女最常见的乳腺病，其发病率约占育龄妇女的50%，并且其患病率近年来呈现逐年上升的趋势，在很大程度上影响着患者的正常生活。该病在一定程度上具有发展为乳腺癌的危险，严重威胁着女性的健康，研究本病的现状和对其进行有效的防治具有重要的现实意义[3]。我国70%～80%的女性有不同程度的乳腺增生，近年该病在育龄期妇女检出率是15%～22.41%[4]，与陈云娟等[5]报道的患病率14.39%，占乳腺疾病的92.75%类似；高于2002年世界卫生组织的报告世界女性乳腺癌粗发病率为37.4/10万，低于发达国家的粗发病率103.7/10万。

1 乳腺增生病的病因

1.1 中医学上的病因 中医学辨证论治研究观点认为：乳房与肝肾两经的关系最密切，其次是冲任两脉。乳腺作为肝疏泄的效应器官，乳腺病为肝郁气滞证，肝郁气滞引起乳腺的内环境失调，乳腺导管上皮增生与复旧失衡，导管的平滑肌舒缩功能失常而使导管的微循环功能失态；因肝气不舒致情志不畅，肝失疏泄引致冲任失调而使气血运行不畅；气滞不舒致气血周流失度，蕴结于乳房，乳房经脉阻塞不通，而不通则痛，循经留聚乳中，致乳中凝结成块，导致乳腺增生。这正是中医提出乳腺病之本为肾气不足、冲任失调，以调摄冲任为治疗原则治疗乳腺增生病之故[6]。因此，肾气不足、肝郁气滞、血海空虚、肝失所养、冲任失调是乳腺增生病之“因”，是病之“本”；而气滞、痰凝、血瘀所造成的乳房肿块和疼痛，是其“果”，是病之“标”。本病的病机既有肝肾不足之本虚，又有气滞、血瘀、痰凝之标实。所以，乳腺增生病是一种本虚标实、虚实夹杂的疾病[7]。

1.2 西医学上的病因及发病机制 乳腺增生病的病因与发病机制目前尚未完全弄清。目前比较公认的观点是内分泌激素失调。一是体内雌激素过量或肝脏灭活雌激素功能异常，使过多的雌激素对乳腺组织进行不良刺激而使乳腺组织产生增生性变化。二是雌激素与孕激素平衡失调，使垂体、卵巢轴的分泌功能失调，雌激素分泌水平增高，使患者血浆中E2(雌二醇)水平明显增高，以及孕激素水平低下，黄体酮分泌相对不足，使乳腺导管扩张和囊肿形成，发生周期性增生过度和复原不全，致乳腺导管、小叶及周围结缔组织细胞增生，产生胶原性及淋巴细胞浸润而致病。引起雌激素与孕激素平衡失调的原因很多，后续详细介绍。三是催乳素的升高也是引起乳腺增生的重要因素之一，垂体分泌的催乳素主要的作用是促进乳房生长、发育和维持泌乳功能，同时还影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。四是有研究表明[8]激素受体在乳腺增生病的发病过程中也起着举足轻重的作用。

2 乳腺增生病对身体的影响

乳腺增生病对身体的影响是引起乳腺增生病的主要原因之一，对身体不同部位的影响不同。下面就影响情况进行详述。

2.1 乳腺增生对激素的影响 乳腺组织激素受体的含量及表达与本病发生关系密切。王雅如等[9]研究使用克乳痛治疗大鼠乳腺增生病测激素作用时发现，激素(包括性激素)的敏感性增高，是通过降低ER、PR含量，使乳腺组织对雌激素的敏感性下降，减弱雌激素在靶细胞上的生物学效应，产生抑制和治疗乳腺增生的作用。黄霖等[10]用雌二醇、黄体酮复制大鼠乳腺增生病模型，观察健乳灵对乳腺增生病模型中FSH、E2含量显著高于正常对照组，说明该药能调整大鼠体内性激素的分泌。

2.2 乳腺增生对神经递质的影响 部分学者通过测定实验动物血中去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等神经递质含量变化来探讨药物对乳腺增生病的作用机制。周秋丽等[8]研究鹿角提取物对乙烯雌酚所致乳腺增生通过升高DA含量达到抑制PRL分泌，从而达到治疗乳腺增生病的目的。

2.3 乳腺增生对免疫功能的影响 神经、免疫和内分泌系统在维护机体内环境的平衡及对外界刺激反应中相互协调，组成信息分子交互调节的统一整体。乳腺增生病除了表现为内分泌激素失调外，还可表现为免疫分子及免疫细胞等含量及功能的异常，刘红春等[11]研究桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生病与降低血清TNF-A、E2和乳腺组织中ER、PR含量，升高血清P和IL-2含量有密切关系。刘丽军等[12]应用昆明种雌性小鼠隔日腹腔内注射苯甲酸雌二醇成功复制出小鼠乳腺增生病模型，治疗组同时给予针刺治疗，结果显示针刺治疗组小鼠NK活性明显高于模型组，证实针刺可提高机体的免疫功能，对于预防乳腺增生病癌变具有重要意义。

2.4 乳腺增生对血液流变学的影响 宋爱莉等[13]用二甲基苯蒽(DMBA)结合佩带气滞血瘀模具可成功制成大鼠乳腺非典型增生肝郁血瘀型的病证结合模型，造模后大鼠微循环血流量和血流速度明显降低，疏肝活血治疗可改善大鼠微循环障碍。

2.5 其他药效学指标的影响 部分学者在镇痛抗炎方面对治疗乳腺增生病药物作了相关药效学研究。姚秀娟等[14]采用二甲苯致炎法、热板法致痛试验、醋酸所致小鼠扭体实验等方法，研究乳癖散结丸的治疗作用，结果发现乳癖散结丸能提高小鼠的疼痛阈值，明显减少醋酸所致扭体反应次数，具有良好的镇痛作用，对急、慢性炎症均有一定的对抗作用。有的学者通过检测与组织细胞增殖相关的生物因子进行药效学研究。宋爱莉等[15]建立肝郁脾虚型乳腺增生病大鼠模型，中药抗增汤治疗并用免疫组化法检测，结果发现各组大鼠乳腺组织Bcl-2、VEGF、PCNA、MVD等组织细胞增殖相关因子的表达水平均降低，可能是通过抑制细胞增殖，诱导调亡和抑制血管生成来实现抑制大鼠乳腺增生作用的。施荣山等[16]在克乳痛治疗乳腺增生病发现克乳痛可增强GSH-Px的活性，使机体抗脂质过氧化保护系统的抗氧化能力增强，减少了氧自由基所致的疼痛效应，从而产生较强的镇痛作用。

3 影响乳腺增生的相关因素

3.1 年龄与乳腺增生的关系 有学者报道[4]26～40岁的女性发病率最高，其次为41～50岁，再者为21～25岁，而50岁以上、21岁以下发病率下降，而国内大部分学者报道[17]多发生于30～49岁，45岁左右为发病高峰，占全人群发病率70%左右。在欧美等西方国家[18]，有1/4～1/3的妇女一生中曾患乳腺增生病，30～40岁发病率高的原因，可能与性成熟后体内雌激素的水平较高有关。41～50岁由于卵巢功能逐渐衰弱，激素分泌不平衡，黄体酮减少，雌激素水平相对较高，进而对乳腺产生不良影响，促使乳腺增生。一般到41～50岁以后出现女性更年期变化，生殖器官和乳房萎缩向衰退过渡。研究证实更年期后，患者体内血液中的雌性激素主要来自于脂肪的转换，而肥胖和体质量增加可使雌激素水平随之增高，从而导致乳腺增生症患病率上升[19]。

3.2 月经、生殖因素与乳腺增生的关系 月经初潮年龄早、行经年限长、停经年龄晚、月经周期短是导致乳腺增生的危险因素。结婚年龄早、生育早、多产次、母乳喂养及哺乳时间长可减少乳腺增生；流产次数多、性生活次数少可增加乳腺增生概率。乳腺增生症与孕产次数、初潮年龄关系密切，初潮年龄越小，患乳腺增生症概率越高，这可能与有关学者报道[5]的初潮年龄小的育龄期妇女其体内的激素水平较高，而月经周期较短，因此暴露于内源性激素环境中的程度较大，这可能是造成这部分女性易患乳腺癌的主要原因。陈丽芹等[19]研究数据表明，高产次的妇女患乳腺增生症概率逐渐降低。哺乳时间长的妇女患病率较低，可降低乳腺增生症的患病率，可能是由于哺乳可使卵巢停止或减少排卵，处于休眠状态，体内雌激素水平在相当长的一段时间内保持低水平，从而降低乳腺增生症发病率。哺乳对乳腺起到了保护性的作用。母乳喂养可减低乳腺增生的发生，因为产后哺乳对乳房是一种生理调节，对乳房有保护作用，哺乳次数少或者不哺乳者乳汁在乳腺管内积聚贮留，堵塞乳腺管，致使乳腺疾病发生。因此，大力提倡母乳喂养对预防乳腺疾病也有一定的作用。有文献报道[18]，欧美国家的妇女患乳腺癌远远高于生殖道肿瘤，与西方国家的妇女不哺乳有密切的关系。母乳喂养不仅能使婴儿获得合理喂养，同时也有利于预防乳腺疾病的发生[20]。妊娠后流产干扰了乳腺的生理机能，也易造成增生。

3.3 职业、文化程度与乳腺增生的关系 职业与乳腺增生病有一定关系，教师、干部乳腺增生病分别占第一、第二位，工人其次，说明从事脑力劳动的患病概率大。文化程度越高，发病率越高，这可能因文化程度越高，如教师和机关人员，工作和竞争压力也大，大脑长期处于紧张状态，导致内分泌紊乱，致使乳腺长期处于增殖不能复旧或复旧不全状态中，久而久之发生乳腺增生。乳腺增生与妇女的文化程度有一定关系，可能与从事脑力劳动，工作紧张，大脑处于紧张状态，导致内分泌紊乱有关。因此，高学历者是重点防治对象[19]。很多研究报道体力劳动者患病风险高于脑力劳动者，这与国内一些报道不相一致，主要是体力劳动者有从事职业可能影响乳腺，由于乳腺是垂体-卵巢轴激素的靶器官，雌激素、孕激素含量对乳腺的生理、病理有不同程度的影响[18]。这与10年前国外学者就发现乳腺疾病的发生与接触有机溶剂、农药及多环芳烃等化学物质相关[21]的结论一致，主要是有毒化学物质属于环境内分泌干扰物质(EE-DCs)，它能够模拟或干扰机体的内分泌功能，如影响机体激素的合成、分泌、传递、结合、启动及消除等环节，从而引起乳腺疾病的发生。国外学者研究发现24 h轮班工人乳腺疾病发生率增高，究其原因是褪黑素能抑制卵巢雌激素生成，长期暴露于灯光的女性褪黑素夜晚分泌高峰降低[22]，此外，工作环境中的电磁辐射也可以降低机体褪黑素浓度，损害褪黑素的细胞学功能[23]，因此易发生乳腺病变，从事6大类职业的女性中除生产、运输工作人员乳腺增生发生率较高，商业工作人员、机关/企事业单位负责人和各类专业技术人员乳腺增生发生风险也高于无职业女性。因为当前社会竞争激烈，女性要承担工作和家庭生活的双重责任，以及女性生理特点，这些都会对身心产生很大的影响。工作压力大、婚姻关系不美满则容易导致心情焦虑、紧张和压抑，对神经形成长期的强烈刺激，容易导致内分泌的失调，而乳腺疾病与激素密切相关。性格内向者，易压抑、紧张、焦虑，情绪始终得不到彻底放松，故乳腺增生发病率高。

3.4 膳食与乳腺增生的关系 研究发现[18]，食肉类、蛋类、奶制品均可能成为危险因素。随着生活水平的提高，饮食中高脂肪、高蛋白、高热量摄入量增加，导致饮食营养的不平衡，并可导致人体代谢的变化，通过丘脑-垂体轴使雌激素分泌增加导致雌激素水平增高，而且改变了肠道菌群，使来自胆汁的类固醇在结肠中转化为雌激素[7]，成为乳腺疾病的危险因素。一些妇女长期使用雪蛤、燕窝、安利蛋白粉、羊胎素等保健营养品或口服避孕药，可能导致内分泌紊乱和雌激素过度刺激；而常食用水果类食物则成为乳腺疾病保护因素。这提示我们合理的饮食结构对预防乳腺疾病有一定的作用。研究还显示[7]较多的动物食物摄入者乳腺增生症患病率均较高，提示动物食物可促进内源性脂肪合成，影响体内激素的代谢平衡。导致引起乳腺增生雌激素水平的升高或不恒定，诱发该病。而乳腺增生症只在偏素饮食者中发生率较低，提示只有显著降低食物中动物食物的摄入量才可以降低乳腺增生症的发生机会。

3.5 乳腺良性疾病史、乳腺囊性增生显示与乳腺增生有密切的关系 据报道非典型性乳腺增生妇女乳腺癌的危险性高于无乳腺增生疾病者很多倍[7]。因此，有乳腺良性疾病史的妇女应增加乳腺检查次数。

3.6 其他因素 佩戴胸衣过紧甚至用钢圈固定而致乳房血液淋巴循环不畅也是导致此病的一个因素[24]。此外，随着现代化、工业化进展，在多达85 000种以上与人们衣食住行密切相关工业产品中，不少含有酚A环的基本化学结构，被称为外源性雌激素(Xenoestrogen)或环境雌激素。当它们进入人体后，可降解为类似雌二醇的甾体激素，因此可能成为乳腺增生症和乳腺癌的致病因素。

总之，乳腺增生病明确其发病机制，治疗乳腺增生病应着重于将传统理论与现代医学理论技术相结合，辨证与辨病相结合，整体治疗与局部治疗相结合。我们要重视乳腺增生病的诊断、辨证及疗效评价规范化的研究。我们也应重视对治疗乳腺增生病药物作用的基础研究。在动物实验方面，要努力研制既符合乳腺增生病模型、又符合中医症候的实验模型。在药效机制方面，必须加强对中药有效成分的研究，力争在分子水平上阐明其作用机制，进而指导临床，提高治疗本病的科学性和可靠性。

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2014-07-13)

1005-619X(2015)01-0026-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.01.009

014060九原区区医院(白淑、白鸿、史建国)；014060包头医学院(白淑、何涛)