高迁移率族蛋白B1与脑损伤研究进展

孙恺 王翀

高迁移率族蛋白B1与脑损伤研究进展

孙恺1王翀2

高迁移率族蛋白B1(HMGB1)为真核细胞核内的一种高度保守的非组蛋白，既可以由坏死的细胞释放出来，也可以由炎症细胞主动释放到细胞外来发挥致炎作用。近来，越来越多的研究发现，HMGB1在创伤性脑损伤、缺血性脑损伤和出血性脑损伤的发生发展过程中起到多种重要作用。本文就HMGB1的概述及其在脑损伤病理机制当中发挥的作用予以综述。

高迁移率族蛋白B1；脑损伤；脑卒中；脑外伤

高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)为真核细胞核内的一种高度保守的非组蛋白，于20世纪70年代在小牛胸腺中被发现，其能在聚丙烯酰胺凝胶电泳中快速迁移。HMGB1是一种DNA结合蛋白，通过与多种转录因子、复制蛋白甾体受体及晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)重组酶作用，参与DNA重组、修复、基因转录调控，细胞复制和分化成熟等多种生命活动[1]。除了上述核内功能外，HMGB1可经坏死细胞释放到细胞外，并在胞外作为一个极强的致炎因子，因此HMGB1被称为“内源性危险因子”。此外HMGB1既可以由坏死的细胞释放出来，也可以由炎症细胞主动释放到细胞外来发挥致炎作用[2]。本文主要综述HMGB1在脑损伤中的作用的进展，为将来开发以HMGB1为靶点的药物来治疗脑损伤相关疾病提供依据。

一、HMGB1概述

1.HMGB1的结构：HMGB蛋白家族是HMGs中最庞大的的蛋白家族。HMGB蛋白家族高度保守，拥有四个成员，即HMGB1、HMGB2、HMGB3和HMGB4。其中HMGB1分子量为30 000，是一个由215个氨基酸组成的单链多肽，由三个不同结构域组成，包括两个同源的L型DNA结合区域，即A盒(A-box)和B盒(B-box)，和一个C末端酸性尾[3]。B盒为其活性结构域，是引起炎症反应和促进细胞因子释放的部位。A盒能取代完整的HMGB1与相应受体结合，但不介导生物学效应，故纯化的A盒可作为HMGB1的拮抗剂。C末端酸性尾的功能尚未清楚，有研究表明，C末端酸性尾与A盒结合能够增强A盒的抗菌活性[4]。在其第23，45，和106位碱基序列上，有三个对于氧化还原反应敏感的半胱氨酸，分别称为C23，C45和C106，HMGB1的生物学活性与这三个半胱氨酸的修饰密切关联[5]。

2.HMGB1生物学功能：HMGB1在胞内胞外有着不同的生物学作用。首先，在细胞核内，HMGB1通过与DNA以一种非特异性序列的方式结合以支持染色质的结构，并发挥着控制基因转录的作用。第二，在细胞质内，HMGB1起到细胞的自我吞噬和PKR/炎性体的激活的作用。第三，在细胞外膜表面，它参与血小板的激活并与神经突的增生关系密切相关。第四，在细胞外，HMGB1成了近年来研究的热点，通过坏死细胞的被动释放和炎症细胞(巨噬细胞、单核细胞)的主动释放，HMGB1与细胞膜表面受体，如RAGE、Toll样受体(toll like receptors，TLRs)等模式识别受体结合并介导产生了大量的免疫反应，由此引发机体的相关症状。Wang等[6]发现，激活的TLR-4可以促进NF-κB的激活，并通过造血细胞和内皮细胞增加白细胞粘附分子及炎症反应中介物的表达，最终的结果是促进炎症反应并导致器官及细胞损伤。

除上述负面效应外，HMGB1同样具有潜在的促进组织再生的功能。当组织损伤发生后，HMGB1可刺激相当数量的细胞(如成血管细胞、巨噬细胞和内皮祖细胞等)增殖。Hayakawa等[7]发现，不同浓度的HMGB1对细胞的增殖起到截然不同的作用。低浓度(1～10 ng/ml)的HMGB1可促进内皮祖细胞的增殖，而高浓度的HMGB1似乎不起任何作用，这说明，高浓度(100～1000 ng/ml)的HMGB1因促进内皮性炎症反应并诱发神经毒性而具有消极作用。由反应性的星形细胞释放的HMGB1可促进神经干细胞/祖细胞的增殖，其机制可能与RAGE依赖的JNK信号传导通路的激活有关[8]。

3.HMGB1的分泌和释放：早在1999年，Wang等[9]发现HMGB1既是促炎因子，又是参与败血症的晚期炎症递质。他们认为，与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNF)和白细胞介素β(interleukin beta，IL-1β)等大多数传统的促炎因子在系统性炎症反应早期就被释放不同，HMGB1在晚期才得以被释放并始终在血液循环中保持较高的水平。HMGB1通过主动分泌和被动释放发挥作用。

主动分泌过程是由激活的具有免疫原活性的细胞的转导过程所介导的。Wang等[9]最早发现HMGB1是由TNF刺激的巨噬细胞主动释放。与TNF和IL-1的分泌相比，HMGB1分泌是相对延迟的，需要12～18 h。由于缺乏引导肽，HMGB1的分泌并不通过高尔基/内质网途径，而是要通过细胞核转移至分泌性溶酶体，再进一步被释放[10]。HMGB1释放的最初阶段需要一种炎症信号(如LPS、IL-1β)来刺激单核细胞并产生赖氨酸残基的乙酰化作用，从而使HMGB1在细胞质积聚。人们最近发现，是一种叫炎性体的多聚蛋白复合体诱导炎症信号的产生并引发免疫细胞分泌HMGB1[11]。产生的HMGB1随后由次级溶酶体携带至细胞膜并与其相融合，分泌至胞外。新的研究显示，在无菌损伤时，细胞外的ATP也可以引发巨噬细胞释放HMGB1[11]。此外，凋亡细胞小体、PAMPs以及炎症刺激因子，如IFN-γ、LPS和IL-1β可诱导巨噬细胞、单核细胞、NK细胞、内皮细胞、血小板和其他免疫源活性细胞等主动释放HMGB1[12]。

被动释放过程：2002年Scaffidi等[13]证实，HMGB1可经坏死细胞被动释放。当免疫细胞遭受致病菌或者病毒的刺激作用时，细胞损伤、裂解甚至死亡并释放HMGB1到细胞外[14]。在细胞坏死过程中，伴随着众多损伤相关的分子模式(damage associated molecular pattems，DAMPs)，如透明质酸、尿酸、肝细胞癌源性生长因子、ATP及DNA等的产生，细胞失去完整性，HMGB1被释放出来[12]。人们普遍认为，与坏死细胞释放HMGB1相比，凋亡细胞不会释放HMGB1，原因在于凋亡细胞中HMGB1组蛋白呈低乙酰化，与DNA紧密结合在一起[15]。然而，最近研究发现，在凋亡细胞内经过细胞核内的最初停留后，由于细胞通透性增加和核小体退化，HMGB1可能会在晚期凋亡细胞中释放出来[16]。虽然凋亡细胞释放的HMGB1没有坏死细胞释放的多，但是经过巨噬细胞吞噬后的凋亡小体却可以诱发大量的HMGB1的释放。HMGB1与众多受体结合，最为人所知的是TLR4和RAGE，这种结合能力可通过与更多因子的广泛结合得到进一步增强，这些因子包括病源相关分子模式PAMPs(如脂多糖)和细胞因子(如IL-1)等[17]。HMGBl与RAGE结合可诱导胞内信号转导，包括两条通路：第一条为MAPK途径，通过诱导NF-κB移位，进一步激活NF-ΚB，从而诱导趋化因子和细胞因子产生，参与免疫细胞的成熟和迁移以及表面受体表达，最终导致相关组织的损伤[18]。另一条为CDc42途径，作用是参与细胞骨架的重塑与细胞运动、细胞迁移、神经轴突的生长以及肿瘤增殖等[19]。最近研究发现，HMGBl与TLRs家族的TLR2、TLR4结合后，促使中性粒细胞和巨噬细胞中MyD88依赖性活化NF-KB通路，促进炎症反应的发生。当单核巨噬细胞吞噬凋亡细胞后发生二次坏死时，会释放出的核小体-HMGBl复合物，并可作为促炎因子，通过TLR2/MyD88信号通路激活巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症介质[20]。TLRs家族受体通过与HMGBl相互作用，参与HMGBl的信号转导，通过活化下游的MyD88、TIRAP、IRAK2l、I-RAK22和IRAK24等细胞因子，激活NF-κB，最终实现细胞因子及趋化因子的基因转录。

二、HMGB1与创伤性脑外伤

随着现代化的进程，交通和建筑业的发展，颅脑损伤(traumatic brain injury，TBI)的发生率越来越高，已成为威胁人们健康的主要原因之一。创伤性颅脑损伤的特点是发病率高、致残率高、死亡率高，且愈后较差。我国每年因颅脑外伤致死者约10万人，致伤者数百万人，在美国，每年约超过170万人蒙受其害[21]。

TBI患者不仅遭受受原发机械性外力直接损伤，还在其损伤过程中(尤其是创伤急性期)常伴发低血压、低氧血症、癫痫及高热等继发性脑损伤症状，大大提高了患者的致残率和死亡率[22]。有研究发现，继发性脑损伤是患者预后不良的重要因素，而炎症反应则是急性颅脑外伤后继发性脑损伤的重要机制之一。最近许多研究发现，HMGB1在炎症反应中扮演重要角色，HMGB1能够与多种免疫细胞尤其是巨噬细胞和神经胶质细胞表面受体(主要是TLR4)结合，引起大量炎症因子释放，导致严重的炎症反应发生[23]，在TBI发生时，HMGB1从胞核转移至胞质，随后转移至胞外并促进血脑屏障的破坏，引发TBI后炎症反应[24]。HMGB1还能与很多炎症因子结合(如IL-1，TNF-α)从而放大这些炎症因子信号[4]。研究人员进一步研究发现，在临床及小鼠急性脑损伤模型的早期就能发现大量HMGB1的释放在损伤局部脑组织和外周血中[24]。人们还发现，HMGB1之所以在血脑屏障的破坏与脑损伤炎症反应的发展过程当中起作用，其机制与HMGB1对血管内皮细胞和血细胞的刺激有关[25]。

对于TBI后脑水肿而言，HMGB1也参与其中。有研究发现，坏死细胞释放HMGB1是由一种叫做2B型N-甲基-D-天冬氨酸受体(NR2B)所介导的。在临床上，HMGB1与脑外伤患者不断增高的颅内压密切相关；在功效上，HMGB1可显著加剧TBI处理后大鼠脑水肿的严重程度。通过激活小胶质细胞上TLR4，并随之表达水通道蛋白4(Aquaporin 4，AQP4)，从而介导HMGB1产生一些列严重后果。利用TLR4的抑制剂VGX-1027可减轻神经炎症反应，并抑制外伤后脑水肿[26]。并进一步阐明了其细胞学机制：由坏死的神经元细胞释放的HMGB1与TLR4结合后激活小胶质细胞并分泌IL-6，进一步可促进星形细胞表达AQP4，最终结果是脑水肿的产生和加剧。

三、HMGB1与缺血性脑损伤

缺血性脑损伤是指由各种原因所致的大脑动脉血管管壁发生病理改变，进而发生血管管腔狭窄、闭塞、血流停滞等，从而引起相应供血部位的脑组织发生缺血性坏死，最终导致相应的神经功能障碍。就世界范围上来看，脑血管病的发病率逐年增加，其中，缺血性脑血管病占80%[27]。较高的发病率和致死率使得缺血性脑血管病成为威胁人类健康的重要因素。研究发现，血清中HMGB1的增加与TNF-α和IL-1β的增加成正相关，这提示：急性脑缺血组织内HMGB1含量的增加可能是导致缺血性损伤中炎症反应产生的关键因素；更为重要的是，神经功能性损伤的严重程度和缺血性损伤过程中炎症反应因子的变化都与HMGB1的水平息息相关，这进一步说明，HMGB1的水平可作为评估脑损伤的潜在指标[28]。

脑缺血后可激活众多炎性细胞，刺激其并释放多种炎性细胞因子，从而引发白细胞的浸润和小胶质细胞、星形胶质细胞的激活。上述细胞被激活后，损伤脑组织产生炎症级联反应，从而解释了缺血性脑损伤向炎症性损伤转变的机制。缺血性脑损伤早期阶段，坏死的神经元细胞释放HMGB1。细胞外的HMGB1可能引起或加重脑组织炎症反应，从而促进脑组织的损伤和水肿。受损神经元细胞释放至胞外的HMGB1以一种旁分泌的方式加剧神经元细胞的死亡。在此过程中，HMGB1作为中介物，通过神经元细胞，不断产生正反馈而加剧脑组织的损伤。正常情况下，HMGB1位于神经元细胞的胞核内。而根据研究发现，在小鼠MCAO模型及脑卒中患者的脑组织内发现，HMGB1从神经元胞核转移至胞质中，并通过破坏的血脑屏障释放至脑脊液中[40-41]。坏死神经元细胞释放的HMGB1在脑梗塞的进展过程中扮演了至关重要的作用。通过对缺血性脑卒中患者的血清中HMGB1的含量的ELISA分析发现，即便是在缺血性脑血管事件发生后的14 h，仍能发现因神经性损伤所致的HMGB1水平的升高。在动物模型实验中，HMGB1的被动释放在MCAO后1～2 h是不断增加的，但在3 h后开始下降。两天后，脑组织内HMGB1的表达开始在激活态的小胶质细胞、星形细胞以及微血管结构内增加，并持续上升数天。

在缺血性神经损伤的早期，HMGB1可通过结合TLR4和RAGE促进炎症级联反应并促进脑水肿和脑梗塞的发生。在缺血性神经损伤的晚期阶段，最佳的血管性修复是对于神经组织的恢复性程序过程。有别于神经性缺血的早期，HMGB1在其晚期阶段通过激活内皮祖细胞可促进神经血管的重塑。在小鼠MCAO模型中，术后3～14 h内发现，HMGB1在反应性星形细胞内被上调性的表达，进一步增加梗死周围皮质中内皮祖细胞的聚集。上述结果说明，在神经性缺血性损伤的晚期过程中，诱导HMGB1的反应性星形细胞可促进神经血管性修复[16]。

四、HMGB1与出血性脑损伤

脑内出血(intracerebral hemorrhage，ICH)占所有脑卒中事件的15%～20%。作为缺血性脑卒中后溶栓治疗的并发症，脑出血的发生率呈上升趋势，具有较高的发病率和死亡率，30 d内的死亡率为50%，即便是存活下来的患者，仍很多都留有神经功能障碍；只有10%的患者病后可独立生活[31]。

ICH后除了血肿本身的机械性压迫作用导致脑损伤外，还存在继发性损伤。而炎症反应在这种继发性神经元损伤中起着重要作用，这可能和血液中的各种炎性介质，如凝血酶、补体、纤维蛋白降解产物进入脑组织并引起炎症反应有一定关系[32]。蛋白水解酶，特别是基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)可使细胞外基质及基膜蛋白的降解，出血性脑损伤可激活MMP，引起血脑屏障破坏和基质溶解。其中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)将炎症因子由其替代形式转变为成熟形式，这将使得神经炎症反应持续不断的存在。ICH后，HMGB1与TLR4结合并上调MMP-9在神经元细胞及星形细胞内的的表达。因此，HMGB1在脑内出血急性期内可促进脑水肿的发生，这一过程是通过HMGB1调节炎症细胞的活动及上调MMP的表达而完成的。

研究人员通过免疫组化的方法观察脑出血后1 h内胞浆内的HMGB1的分布，结果显示，出血性脑损伤后炎症细胞分泌HMGB1至细胞浆中。HMGB1在脑出血后30 min内即被释放到脑纹状体的出血中心的细胞浆中[33]。以上都提示HMGB1参与了炎症反应的早期阶段。除了由激活态的细胞主动分泌至胞浆内之外，HMGB1还可以由坏死细胞被动释放至细胞外。

HMGB1在脑出血恢复期内还可以产生保护性作用。HMGB1通过与RAGE结合后通过募集内皮祖细胞及促使内皮细胞分化成熟等方式促进血管再生；HMGB1还可以在脑出血期刺激细胞轴突生长；HMGB1可与脑组织内微环境、各种活化的神经细胞、数量众多的生长因子以及神经血管小体内特殊受体产生相互作用，从而于出血性脑损伤恢复期发挥上述积极性作用[33]。这说明，HMGB1在出血性脑损伤恢复期通过刺激受损组织的修复，发挥积极性作用，从而抵消了其炎症早期产生的消极性作用。

对于蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)而言，HMGB1在其疾病的发展过程中仍具有重要的作用。SAH后，HMGB1的表达得到上调，使神经元细胞增强对HMGB1的敏感性。最近有报道称，SAH后TLR4和RAGE可快速上升。之前有报道称，作为HMGB1最重要的受体，TLR4和RAGE分别于SAH后第4小时和第6小时表达上调。而IL-1β则在SAH后1 d达到高峰。而最新研究发现，在脑损伤后仅仅2 h即可发现HMGB1的转位[34]。此外，在体内试验中，通过向蛛网膜下腔注射重组HMGB1，所产生的IL-1βmRNA的浓度是之前的两倍[34]。这说明，HMGB1的转位早于其他细胞因子含量的增加。神经元细胞释放的HMGB1可启动混合性神经胶质细胞的炎症反应。因此，由神经元细胞释放的HMGB1可对神经元细胞周边神经胶质细胞产生影响并上调炎症因子的表达，而这又反过来刺激脑干细胞释放更多的HMGB1。这些结果均提示，HMGB1可能是SAH后炎症反应的早期上游细胞因子。

本文主要综述了HMGB1的生物学功能及其在缺血性脑损伤和创伤性脑损伤炎症反应中的重要作用，为临床上更好的提高脑损伤的治疗效果提供了新的思路和科学依据。但对于HMGB1的信号传导通路和分子调控机制仍存在许多未知，尚需进一步研究。

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Research progress on high mobility group protein B1 and craniocerebral injury

Sun Kai1, Wang Chong2.
1Department of Neurosurgery,Weifang Medical University,Weifang 261053,Shandong,China;2Department of Neurosurgery,Shandong Jining No.1 People's Hospital,Jining 272011, Shandong,China

Wang Chong,Email:wangch2408@163.com

High mobility group box-1(HMGB1)is a highly conserved nonhistone nuclear protein that contributes to the architecture of chromatin DNA.HMGB1 is actively secreted by inflammatory cells or released by necrotic cells into the extracellular milieu,where it might be involved in the triggering of inflammation.Nowadays,an increasing number of researches discovered that HMGB1 do play an important role in the genesis and development process of traumatic brain injury, ischemic brain injury and hemorrhagic brain injury.This review summarized the overview of HMGB1 and its roles playing in the mechanism of brain injury.

High mobility group box-1;Brain injury;Cerebrovascular disorder; Craniocerebral injury

2015-04-26)

(本文编辑：张丽)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.03.012

山东省自然科学基金面上项目(ZR2011HM061)；济南市科技局2008科技发展计划项目(20087032-3)

261053潍坊，潍坊医学院1；272011济宁，山东济宁市第一人民医院2

王翀，Email：wangch2408@163.com

孙恺,王翀.高迁移率族蛋白B1与脑损伤研究进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(3):173-177.