中医药黄酮类化合物的抗宫颈癌作用机理研究进展

米合勒阿衣?艾克帕等

【摘要】文章在查阅国内外相关文献的基础上，对中医药黄酮类化合物抗宫颈癌作用机制的研究进展综述。中医药黄酮类化合物抗人宫颈癌的作用机制主要有抑制宫颈癌细胞增殖及促进其凋亡、调节信号传导，抑制肿瘤细胞的侵袭和转移能力、逆转Hela 细胞株多药耐药性，免疫增强作用，能够增强抗氧化能力和清除自由基的能力。对中医药抗宫颈癌作用机制的研究，阐明其物质基础以及将为开发更安全有效的抗宫颈癌新药提供新的思路。

【关键词】中医药黄酮类化合物；宫颈癌；作用机制

【中图分类号】R2856【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2014）12-0014-02

Abstract：Based on the related literature at home and abroad. we reviewed research progress of the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms. The mechanisms of the Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms mainly includes inducing Inhibition of cancer cell proliferation and induce apoptosis， Regulate signal transduction，inhibiting the ability of invasion and mestasis. Reverse Hela cell multidrug resistance， Immune enhancement， Enhanced antioxidant capacity and free radical scavenging ability.1 Researches on the mechanisms of Flavonids of Chinese herbal medicine against human cervical neoplasms will provide new ideas for developing new safer and mole efective anticancer drugs.

Keywords：Flavonids of Chinese herbal medicine；Cervical neoplasms；Mechanism

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，占女性生殖系统恶性肿瘤的半数以上，据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5%，其病死率居女性恶性肿瘤的首位[1-2]。中医药，包括民族医药（维药、藏药、蒙药等）是祖国医学用来防治疾病的有力武器，与化学化合物相比，中药除了有着取材方便、价格低廉和毒副作用低等优点外，更重要的是，在减轻临床症状，提高生存质量，防止复发转移，延长生存期，提高免疫力，预防肿瘤，增强，放、化疗敏感性，减轻放、化疗不良反应等很多方面发挥着重要作用[3-4]。这引起了国内外学者研究中药的浓厚兴趣。许多研究工作从不同方面解释了各种中药抗宫颈癌作用及其机理，近年来中药及其有效部位或成分抗宫颈癌研究工作取得了一系列的成果。

中医药之所以能够防治疾病，其物质基础是其中所含的有效成分，国内外科研人员已从中医药提取物发现大量具有抗宫颈癌活性的蛋白质类、甾二烯类、多糖类、萜类、黄酮类、生物碱类等化合物[5]，其中，黄酮类化合物被认为是最为安全的非免疫原性生物活性物质之一，广泛存在于自然界中许多药用植物中，其抗肿瘤作用的研究已经由来已久，是低毒、高效的抗癌天然化合物。本文从以下几个方面就中医药黄酮类化合物的抗宫颈癌作用机理研究中取得的进展进行综述。

1抑制宫颈癌细胞增殖及促进其凋亡

由于宫颈癌的动物模型难以复制，目前多数的研究从对宫颈癌细胞的作用着手。大量研究表明，中医药有效成分，尤其是黄酮类化合物能够抑制宫颈癌细胞株HeLa、SiHa及宫颈鳞状上皮癌细胞（Caski）癌细胞增殖及促进其凋亡。如黄酮类化合物木犀草素（Luteolin），对人子宫颈癌细胞（Hela）具有明显的抗增殖作用，且曾敏抗肿瘤药物的作用[6-7]。姜黄素可诱导HeLa细胞发生凋亡，其可能是通过caspase依赖性凋亡途径实现的[8-9]。薛兴阳等[10]，探究鱼腥草黄酮类提取物对人子宫颈癌细胞株SiHa增殖和凋亡的影响，结果显示，腥草黄酮提取物有抑制SiHa细胞生长的作用，半数抑制浓度值为0825g/L；而且鱼腥草黄酮提取物能以浓度依赖性诱导SiHa细胞的凋亡。还有黄酮类化合物异甘草素（ISL） 浓度依性（10-80，μmol·L-1）抑制CaSki细胞增殖，IC50为（193±33） μmol·L-1，且呈时间依赖性。，其机制与将细胞周期阻滞于S和G2/M期及影响细胞周期因子cyclin β1的表达和改变有关[11-12]。

2调节信号传导

细胞信号传导通路（cellular signal transdunction pathway）是指细胞接受外界信号，通过一定特定的机制，将胞外信号传导为胞内信号，最终调节特定基因表达，并引起细胞的应答反应。放化疗诱导的炎症使肿瘤产生了治疗抵抗并引起正常组织的损伤。研究表明，黄酮类化合物通过调节信号传导，抑制抑制宫颈瘤血管生成，抑制HeLa细胞增殖与诱导HeLa细胞凋亡[13]。Kim等[14]的研究表明染料木素能通过抑制信号调节激酶（ERK 1/2）以及p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性来抑制Hela细胞生长。通过Yatagai等[15]的研究则可以推测染料木素能通过提高组织纤溶酶原激活剂（tPA）的活性从而抑制宫颈癌的发展。姜黄素可抑制NF-β信号通路、减少其下游抗凋亡蛋白Bcl-X1的表达，进而显著增加对宫颈癌HeLa细胞和SiHa细胞的凋亡诱导作用[16]。研究宫颈癌细胞信号传导机制，筛选药物或有效成分以选择性阻断宫颈癌细胞自分泌或旁分泌信号传导通路，破坏自控型的生长调节机制，对宫颈癌中晚期可能具有独特的疗效。

3抑制宫颈瘤组织的侵袭性和转移能力

肿瘤侵袭转移是肿瘤治疗失败的主要原因。有研究结果显示，马尾松树皮提取物（Pinus massoniana bark extract，PMBE）（主要成分是黄酮类化合物B-型花青素）对HeLa细胞的粘附无明显作用，但PMBE能够显著抑制HeLa细胞的迁移，提示PMBE可作为一种治疗肿瘤转移的潜力药物[17-22]。Koppikar等[23-24]， 以用不同浓度肉桂黄酮类化合物（ACE-c）处理SiHa细胞，以刮伤愈合实验检测ACE-c对细胞迁移的影响，结果显示ACE-c能够时间剂量相关性的抑制SiHa细胞迁移能力。随后又在mRNA水平和蛋白质水平检测胞内基质金属蛋白酶2（MMP-2）的表达情况，发现MMP-2的表达降低，提示ACE-c可通过下调MMP-2发挥抑制肿瘤细胞迁移能力的作用。

4逆转Hela 细胞株多药耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐受性是肿瘤治疗的主要障碍。根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（Primary durg resistance，PDR）和多药耐药（Multidrug resistance，MDR）两大类。MDR现象是肿瘤化疗 过程中的一个刺手问题，也是宫颈癌等常见恶性肿瘤的一大障碍[25-26]。研究表明，黄酮类化合物逆转Hela 细胞株多药耐药性，如刘玉雯等[27]，发现加入槲皮素（ 10 pmol/L） 的长春碱、柔红霉素、5-Fu 组与相应浓度单用药物组比较， 其细胞抑制率差异均有显著性（P<005） 可逆转HeLa 细胞耐药株对部分化疗药物的多药耐药。

5免疫增强作用

机体免疫功能与肿瘤发生密切关系。实验研究表明，蕨菜总黄酮能有效抑制小鼠U14宫颈肿瘤生长，显著延长腹水瘤小鼠的生命延长率，提高胸腺、脾脏指数，显示蕨菜总黄酮能促进机体免疫器官胸腺及脾脏的生长，因此增强机体免疫力可能是其抗肿瘤作用的机理之一[28]。另外，蓬子菜提取物香叶木素（属于黄酮类化合物）可通过增加胸腺重量，上调IL-2，下调TGF-β1、IL-10和INF-r，增加胸腺组织中CD+4比例，降低CD+8；比例，还能够使胸腺组织中Fas和FasL水平下降，保护U14昆明鼠的胸腺，从而提高荷瘤鼠的免疫力[29]。免疫增强剂的抗肿瘤活性不直接表现在杀伤肿瘤细胞，而是通过加强免疫力间接地达到抗宫颈癌目的。因此增强机体免疫力可能是其抗肿瘤作用的机理之一。

6能够增强抗氧化能力和清除自由基的能力

活性氧或氧自由基在肿瘤发生中起着重要作用，因而应用抗氧化剂预防肿瘤发生日益受到人民的重视。黄酮类化合物的抗氧化活性，主要表现在减少自由基的产生和清除自由基两个方面[30]，黄酮类化合物在植物中，多以苷类形式存在，长连接有酚羟基，具有多酚特征，其抗氧化、清除自由基能力与芳香环上的酚羟基密切相关[31]，黄酮类化合物中的酚羟基通过供酚羟基与自由基反应生成酚氧自由基该酚氧 自由基又受到芳环大共轭体系的共振稳定形成半醌式自由基，从而终止自由基链式反应[32]。此外，黄酮类化合物结构中的羟基和羰基都可以作为配位基团，与金属离子进行螯合从而阻断自由基的生成[33]。黄酮类化合物通过抗氧化或清除自由基能力起到抗癌作用，因此其能够增强机体抗氧化能力和清除自由基的能力发挥抗宫颈癌作用。

7展望

中医药黄酮类化合物是能够防治宫颈癌等恶性肿瘤疾病物质基础之一，可通过多种途径抑制多种肿瘤细胞的生长，具有多靶点、多环节、多效应的特点，同时其毒副作用低，不易产生耐药性。但目前对中医药黄酮类化合物抗宫颈癌作用的研究还处于探索阶段，且以体外实验研究居多，尚缺乏体内研究的有力证据。随着国内外对中医药黄酮类化合物研究的深入，将会筛选出更为安全有效的抗宫颈癌癌安全、有效药物，给宫颈癌及其他肿瘤患者带来福音。

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（收稿日期：20140325）