基因检测：用药可以“私人订制”

李新刚

世界卫生组织的调查表明，全球三分之一的死亡患者不是死于疾病本身，而是不合理用药。在全球，每年死于不合理用药的人约有750万，位居死亡人数排行的第四位；在我国，因药物不良反应住院的病人每年约250万人，直接死亡20万人；我国发生药物性耳聋的儿童每年约3万多人；在100多万聋哑儿童中，50%左右是药物致聋；上海每年约有1万人因吃错药而死亡……

疗效与不良反应的产生

诸多不良反应的出现警惕我们，药物是把双刃剑。究竟为什么为患者治病的药物会致病甚至致死呢？要回答这个问题，需要从药物在人体内的行为和起效过程说起。当我们服用某种药物后，该药被吸收进入血液，然后随着血液流动分布到全身各个部位。其中，必然会有一部分药物被运送到病灶部位，我们把它称之为起效部位。起效部位的药物与相应的受体或酶相互作用就能发挥疗效。在一定浓度范围内，该部位的药物浓度越高，药效就越强。但当药物浓度过高时，若超出酶或受体的承受能力，就会产生毒副作用。

“异物”的“再改造”

对人体来说，药物属于“异物”，是人体内原本不需要的物质。因此当药物进入体内后，人体会启动代谢和排泄功能将这些“异物”代谢并排出体外。所谓的“代谢”，是指人体内的酶将药物的分子结构进行“改造”的过程。经“改造”后的药物称为代谢物，代谢物的药理活性会减弱或消失，并且水溶性增加，这有利于排出体外。排泄一般在肾内进行，肾脏将药物和代谢物从血液中滤出进入到尿液，最终随尿从体内排出。

关键角色：酶和受体

针对同样的疾病进行同样的药物治疗，有些人病好了，有些人没什么效果，甚至有些人产生了很危险的不良反应。为什么会出现不尽相同的效果？药品说明书上的“一日两次，一次三片”对每个人来说都是最适用的吗？

合理用药是指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病的措施。以上过程涉及到药物相关的酶和受体，若个体之间酶和受体的数量和活性存在差别，就必然会导致服用同种同量药物后疗效和毒副作用的差别。

例如：A病人体内缺少代谢某药物的酶或该酶活性较一般人低，则该病人服用等剂量的药物后则体内浓度会较一般人高，此时病人很可能会因药物浓度过大而中毒；又如B患者体内的酶和受体对某药非常敏感，则他服用常规剂量的该药后可能会出现强烈的毒副反应。所以我们可以得出结论：酶和受体决定了药物分子在人体内的命运和疗效。

基因检测：“天书”与白日梦

那么又是什么在控制着酶和受体呢？答案就是基因。基因是解码生命的“天书”，它可以通过转录和翻译过程生产出酶和受体，基因的不同会导致酶和受体的差异，从而导致用药效果的不同。有了基因组这本“天书”，我们将能更加了解自己，主宰自己。药物基因组学的任务，就是深入探索基因的细微差别，将其中与药物相关的基因多态性打上标记，从而根据每个人的基因型，实现独一无二的个体化用药。

基于上述知识，我们就可以通过对药物相关的基因进行检测，准确预知酶和受体的数量与活性情况，预知某些人生病时吃哪种药效果最好，或是对哪种药物会产生不良反应，医生便能够对“因”下药，避开药物过敏的风险。我们可以根据患者的基因来调整用药剂量或换用其它药物，真正做到因人制宜的个体化用药，避免药物对我们的伤害。这就会大大减少用药的盲目性，缩短治疗时间，减轻病人的痛苦与经济负担，提高了我们治疗疾病的成功率。这将会改变传统被动医疗中的乱用药、无效用药和有害用药以及盲目保健的局面。简言之，基因检测增加了我们对特定患者药物疗效的预判能力，以助于我们制定个体化的给药方案。从此，“量体裁衣”式的用药模式不再只是个白日梦。

华法林：血管的“抗堵”与“防洪”之间

基因检测究竟是如何帮助我们实现因人制宜的个体化给药的呢？我们就以华法林为例说明一下。华法林是一种常见的抗凝药，我国有大量终身服用华法林的患者。但患者之间用药差异极大，有的患者每天需要服用10 mg甚至更高剂量，有的病人则只服用2 mg，剂量增加就有出血风险。对于从未服用过华法林的患者，医师并不知道该患者的合理剂量。医师只能选择尝试的办法，先给一个剂量，看INR值是否达标，根据目标INR值来一点点调整用药剂量。这种方法具有一定的盲目性，剂量调整时间长，患者的痛苦和经济负担重。基因检测技术产生以后，我们可以通过检测患者的两个基因，药物代谢基因CYP2C9和药物作用靶点基因VKORC1，就能准确预测华法林在人体内的代谢情况和人体对该药的敏感程度，直接给出合理的用药方案，大大缩短剂量调整时间，减轻患者的痛苦与经济负担。

HLA-B*1502基因与卡马西平

HLA-B*1502是人类第六对染色体上的一个基因，携带这种基因的患者在服用抗癫痫药物卡马西平时，发生史蒂文斯约翰逊综合征/毒性表皮溶解的风险很高。发生此种毒副反应的患者皮肤回长满红疹及水泡，有的表皮会坏死，嘴唇溃烂，死亡率达3～15%；即使病人存活了下来，也经常会有眼角膜受损或其他器官受损的后遗症。非常不幸的是，在我国约有10%的人群是该基因的携带者，特别是南方汉族人群中携带者比例更高。所以在患者服用卡马西平之前有必要进行该基因的检测，避免让携带者服用该药物。一旦发生毒副反应，后悔莫及。

用药也能“量身定做”

2012年美国食品药品监督管理局更新的药品说明书中，多种药物建议根据基因型调整用药方案以指导个体化治疗，涉及患者人群超过30%。这些药物包括25种抗癌药、26种精神病用药、10种心血管用药、8种胃肠道用药、6种神经内科用药、5种抗病毒药、2种抗真菌用药、2种镇痛药。

药物基因检测基本上在医院的临床科室均可应用，可以说涉及到用药的科室都可以依此对患者的用药作出指导性意见，包括抑郁症、躁狂症、老年痴呆、心脑血管疾病、癫痫、糖尿病、感染、肿瘤、抗病毒、过敏、哮喘、镇痛、降脂、激素、焦虑、惊觉、疟疾、急救用药、麻醉用药等。针对患者人群包括长期用药人群、有过药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人、同时接受多种药物治疗的病人、经常接触有毒物质的人、使用某种药物效果一直不理想、病情控制不稳定的患者等。

个体化用药不是梦

基因导向的个体化药物治疗一直以来是人类的梦想。现在，这个梦想距离我们并不遥远。国内一些医院的药剂科已经较早开展了药物基因检测工作。通过检测患者的基因型，能为患者准确预测用药剂量、提供最优的给药方案。药物基因检测已经纳入北京市医疗保险。个体化药物治疗时代已经悄悄到来，基因检测正在造福千家万户。endprint