溃疡性结肠炎合并坏疽性脓皮病、脑静脉窦血栓1例报告

陈玉辉，于会艳，龚涛，刘加春，陆军，刘琬，吴国庚

1 病例介绍

患者，女，58岁，因“头晕5 d，发作性意识丧失伴肢体抽搐1 h”于2013年11月13日转入我院神经内科。患者因坏疽性脓皮病于2013年10月15日于我院皮肤科住院治疗，期间于2013年11月8日无诱因出现头晕，无视物旋转，无耳鸣及肢体力弱，无头痛、恶心、呕吐等不适。神经系统查体无明显异常，Glasgow评分15分。计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查示左侧顶叶出血，量约5 ml（图1）。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）见左侧顶叶血肿，周围水肿明显（图2，2013-11-10）。诊断为颅内出血，予甘露醇脱水降颅压治疗，患者头晕症状减轻。2013年11月13日患者突发意识丧失伴肢体抽搐，持续10余分钟，予丙戊酸钠32 mg/h输液泵入，未再发作。抽搐发作后患者出现嗜睡，右侧肢体活动差，伴言语不清，尿失禁予留置导尿管导尿，偶解鲜红色血便。为求进一步诊治收入神经科。

图1 患者头颅计算机断层扫描图像（2013-11-08）

既往史：溃疡性结肠炎3年，不规律美沙拉嗪治疗，平素病情基本稳定，大便1次/日，成形，近1个月来偶解脓血便，20 d前规律口服美沙拉嗪0.5 g/d。肛周脓肿1个月余，行切开引流术后，愈合良好。坏疽性脓皮病1个月余，分布于下腹部、臀部、上腹部、双侧大腿后侧、小腿、踝周及足背，在我院皮肤科住院治疗，予甲泼尼龙32 mg/d、米诺环素每次100 mg，2次/日口服，外用莫匹罗星、抗重组牛碱性成纤维细胞生长因子治疗，皮损逐渐愈合，形成点凹性瘢痕。发现贫血1个月余，血红蛋白93 g/L，予琥珀酸亚铁每次0.1 g，3次/日，叶酸片每次5 mg，3次/日，纠正贫血。否认烟酒等不良嗜好。否认家族史。

入院查体：生命体征稳定。全身多发散在皮损，伴溃疡及结节，压痛（+）。心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体：嗜睡，呼之反应差，查体不合作。双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏。双眼向左侧凝视麻痹。双侧额纹对称，右侧鼻唇沟略浅，伸舌不出。右侧上肢肌力0级，左侧上肢肌力3级，右下肢肌力0级，左下肢肌力2级，右侧腱反射（++）较左侧活跃（+），双侧病理征阳性。右侧痛觉减退，关节位置觉检查不合作。共济失调检查不合作。颈软，Kernig征（－）。Glasgow评分9分。

辅助检查：

实验室检查：血常规（2013-11-13）：红细胞2.82×1012/L（3.5～5.5×1012/L）、血红蛋白88 g/L（110～160 g/L）、血小板494×109/L（100～300×109/L）。血生化（2013-11-14）：叶酸4.13 ng/ml（4.2～19.9 ng/ml），血清铁4.02 μmol/L（9～27 μmol/L），肝肾功能及电解质、维生素B12正常。尿、便常规（2013-11-14）无异常。凝血及D-二聚体（2013-11-13）：凝血正常，D-二聚体581 ng/ml（＜255 ng/ml）。免疫系列（2013-11-14）：红细胞沉降率130 mm/h，C反应蛋白0.81 mg/dl（＜0.1 mg/dl），抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）（+），免疫球蛋白、补体、自身免疫抗体、肿瘤标志物无异常。

头MRI（2013-11-10）：左侧顶叶血肿，周围水肿明显（图2）。

头CT（2013-11-13）：右侧额叶、左侧额顶叶新发片状高密度影，周围水肿较重。

入院诊断：

脑出血

症状性癫痫

坏疽性脓皮病

溃疡性结肠炎

贫血

诊疗经过：入神经科后予甘露醇每次250 ml，4次/日静脉点滴降颅内压，持续丙戊酸钠32 mg/h静脉泵入，同时予重症监护、营养支持等治疗。2013年11月18日复查头颅MRI见双侧大脑额顶叶多发出血，周围水肿明显（图2）。头颅磁共振静脉成像（magnetic resonance venography，MRV）示左侧横窦及部分乙状窦未显影，上矢状窦额顶部管腔未显示（图2）。2013年11月19日在利多卡因局部麻醉下行数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，术前血常规：红细胞3.52×1012/L、血红蛋白98 g/L、血小板计数282×109/L。DSA显示上矢状窦前1/3不显影，中后2/3显影不连续，左侧横窦显影较差（图3）。诊断为脑静脉窦血栓形成。术中予介入治疗，上矢状窦至左侧横窦予球囊扩张，后予上矢状窦内置入微导管溶栓（尿激酶25万单位），术中应用全身肝素化，后复查造影见静脉窦显影好转（图3）。术后低分子肝素钙0.4 ml皮下注射1次。

图2 患者头颅磁共振成像结果

图3 数字减影血管造影结果（2013-11-18）

患者术后次日昏睡，唤醒困难，四肢自主活动少，右下肢肿胀，双侧病理征阳性。经胃管可吸出大量咖啡色胃内容物，血便次数明显，3～9次/日，伴大量黏液及鲜血，便常规白细胞2～5/高倍视野，红细胞18～20/高倍视野，潜血（+）。大便病原性检查阴性。复查血常规（2013-11-20）：红细胞1.6×1012/L、血红蛋白45 g/L、血小板计数12×109/L。凝血检查：纤维蛋白原1.48 g/L，凝血酶时间20.2 s。D-二聚体11 052 ng/ml。双下肢血管超声检查：右侧股浅、双侧静脉急性血栓形成。盆腔CT检查直肠、乙状结肠下段管壁明显增厚，考虑炎性改变（图4）。将美沙拉嗪加量至每次1 g，4次/日口服，停用低分子肝素，输红细胞悬液、血小板，2013年11月23日贫血纠正至88～93 g/L，血小板82×109/L。但纤维蛋白原进行性下降至0.6 g/L，凝血酶时间26.1 s，输血浆治疗效果欠佳，患者消化道出血无明显缓解，意识障碍逐渐加重至昏迷，于2013年11月24日呼吸、心跳停止临床死亡。

死亡诊断：

脑静脉窦血栓

坏疽性脓皮病

溃疡性结肠炎

图4 盆腔计算机断层扫描结果

贫血

下肢深静脉血栓形成

2 讨论

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是常见炎症性肠病之一，并发症多见，可并发皮肤病变及血栓栓塞性疾病[1]，但目前尚无UC同时合并坏疽性脓皮病（pyoderma gangrenosum，PG）及脑静脉窦血栓（cerebral venous thrombosis，CVT）的报道。

PG可发生于UC活动期或稳定期，CVT多发于活动期[2]。目前认为UC合并PG多因免疫异常，伴红细胞沉降率加快及ANCA阳性，皮肤病理表现为中性粒细胞为主的混合性炎性细胞浸润，真皮或脂膜内血管的坏死[3]。UC并发CVT则与血液高凝状态相关，包括凝血因子、纤维蛋白原增加，抗凝血因子蛋白C和蛋白S减少，纤溶系统活性下降，血小板、内因子功能等异常。此外，UC患者合并感染，脱水、贫血，治疗中使用激素及手术应激均可能是并发CVT的诱因[4]。

UC合并PG、CVT的治疗，应积极控制UC病情，常使用5-氨基水杨酸制剂、皮质醇激素治疗，必要时应用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素等[4]。合并PG患者，还需要皮质类固醇类药物控制PG。合并CVT时，尚需针对CVT的特定治疗。CVT治疗首选抗凝，可选用普通肝素或低分子肝素，出血型CVT并非抗凝禁忌，对于进展快，病情严重，或内科治疗不佳患者，可采取血管介入治疗，包括机械取栓及直接导管溶栓[5]。但当出现抗凝禁忌，如严重体内出血时，需要评估抗凝的利弊，必要时需要停用抗凝[2]。UC合并CVT病死率约为10%，出血型CVT预后更差[6]。本例患者使用5-氨基水杨酸（美沙拉嗪）治疗UC，服用甲强龙控制坏疽性脓皮病及UC病情，在病情恶化时予介入取栓、导管直接尿激酶溶栓及术后抗凝治疗CVT，但在治疗中出现严重胃肠道出血，遂停用抗凝治疗，但最终因全身凝血功能紊乱而死亡。提示UC合并CVT是全身性疾病，既要提高对UC合并CVT的认识，早期诊断和治疗，又要加强科间合作，在凝血及抗凝中找到合适的平衡点。

该例患者介入手术中予肝素抗凝，静脉窦局部溶栓，术后第2天胃肠道出血，血红蛋白及血小板明显下降，纤维蛋白原减少，且出现双下肢急性DVT，考虑弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。DIC常继发于感染、手术、出血等疾病，该患者因UC炎性改变出血，CVT抗凝及溶栓加重出血，进而影响全身凝血系统出现DIC。同时不能除外肝素诱导的血小板减少并血栓形成综合征（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome，HITTS）。HITTS常发生于肝素使用后2～5 d，也可在早期发生。实验室检测出抗体有助于HITTS诊断[7]。该例患者未检测相关抗体不能确诊HITTS，但患者存在免疫异常，据临床表现不能排除。在治疗中虽停用了肝素及低分子肝素，输注血小板、血浆，但血小板增加缓慢，全身凝血功能障碍未能改善。

综上，UC虽为炎症性肠病，但可伴发全身免疫及凝血功能异常，UC合并PG患者应重视患者凝血状态，监测神经功能变化，及早发现可能合并的CVT。对CVT需要及早诊断及治疗，并尽可能在启用肝素抗凝前检测相关抗体，避免药物源性因素加重疾病进展。在UC合并PG、CVT治疗中要处理好免疫治疗、抗血栓及止血间的平衡，以达到最好的临床治疗效果。

1 Reguiaz GF. The role of anti-tumor necrosis factoralpha therapy in pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease[J]. Am J Clin Dematol, 2007, 8:67-77.

2 渠涛, 王宝玺. 坏疽性脓皮病25例回顾性分析[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2004, 18:598-600.

3 Hoffman MD. Pyoderma gangrenosum associated with c-ANCA (h-lanlp-2)[J]. Int J Dermatol, 2001,40:135-137.

4 Danese S, Papa A, Saibeni S, et al. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease:The clot thickens[J]. Am J Gastroenterol, 2007, 102:174-186.

5 Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD, et al. Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 4:1158-92.

6 Katsanos AH, Katsanos KH, Kosmidou M, et al.Cerebral sinus venous thrombosis in inflammatory bowel diseases[J]. QJM, 2013, 5:401-13.

7 Crespo EM, Oliveira GB, Honeyeutt EF, et al.Evaluation and management of thrombocytopenia and suspected heparin-induced thrombocytopenia in hospitalized patients; the complications after thrombocytopenia caused by heparin (CATCH)registry[J]. Am Heart J, 2009, 157, 651-657.