工具和概念

王拥军

2015年1月20日晚上，美国首都华盛顿，总统奥巴马发表了就任以来每年一度的国情咨文，这是他在总统职位上最后两年的愿望清单。在众多清单中，有一个和医疗相关的词语立即吸引了全世界的注意力，这就是精准医疗（precision medicine）（图1）。

图1 奥巴马启动精准医疗计划

精准医疗是指直接针对疾病主因的精确缺陷（precise defect）来抑制功能紊乱，甚至是恢复正常功能。能够了解疾病主因的精确缺陷，这主要得益于基因技术和蛋白质生物化学技术。这些技术能让我们识别疾病，然后根据疾病主因的精确缺陷将其划分为亚组，也就是分层（图2）。

图2 精准医疗

奥巴马预计在2016年投入2.15亿美元用于精准医疗计划。其中1.3亿美元投入美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）用于总规模为100万以上志愿者参与的长期研究，采集这些人的服用药物、生理状况和基因等资料，建立数据库作为研究的基础。1000万美元投入食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA），用于建立精准医疗研究和管理的数据库。7000万美元投入NIH肿瘤研究所，用于建立从个人基因组中确定肿瘤相关突变的标志，这将可作为治疗靶点。500万美元给健康和人类服务局，用于开发新的数据标准和保密技术。

精准医疗计划一经推出，就受到世界各国的高度关注。当然，也有一些非议，最大的不同声音是认为精准医学只是一个老概念的新包装，没有什么新奇。精准医疗就是过去的个体化医疗（personalized medicine），最多也就是个体化医疗本身的发展，用新的包装只是更容易拿到预算。这个计划没有新的手段，只是新的概念。

概念和手段在科学革命中的作用孰轻孰重，一直有不同的说法。最近，读了一本英裔美国文学家和数学物理学家弗里曼·戴森（Freeman Dyson）（图3）的一本书——《想象中的世界（Imagined Worlds）》（图4），看到了其中一段颇有启发的话：

图3 弗里曼·戴森（Freeman Dyson）

图4 《想象中的世界》

“新的科学方向常常源于新的工具，而不是新的概念。概念驱动的科学革命只是用新方法解释旧事物，而工具驱动的科学革命是去发现需要阐明的新事物（New directions in science are launched by new tools much more than by new concepts. The effect of a concept-driven revolution is to explain old things in new ways. The effect of a tool-driven revolution is to discover new things that have to be explained.）”。

脑动脉狭窄的非药物治疗正是在工具和理念的纠结之中进行摸索，以解除狭窄和闭塞导致的血流动力学障碍为目的的治疗研究经历了一次又一次的失败，先是颅内外旁路手术，之后又是支架治疗。治疗失败的典型案例是来自于2013年公布的支架和强化药物治疗预防颅内动脉狭窄患者卒中复发（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）试验（图5）[1]，明明动脉狭窄导致血流动力学障碍，而介入治疗可以确切地解除血流动力学障碍，为何结果是无效的呢？有关SAMMPRIS研究的争议此起彼伏，其中一个声音是过去所有的试验都是基于狭窄率，以解剖为基础，而血流动力学是生理学概念，由于脑血管存在储备能力，狭窄率和血流动力学障碍之间不存在肯定的因果关系，解剖不等于生理。

图5 支架和强化药物治疗预防颅内动脉狭窄患者卒中复发（SAMMPRIS）试验

事实上，心脏的介入治疗也面临同样的问题。为了能够基于生理学变化选择患者，1993年Nico Pijls（图6）提出了通过压力测定推算冠状动脉血流的新指标——血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）[2]。经过长期的临床研究，FFR已经成为冠状动脉狭窄功能性评价的一个公认指标（图7）。基于FFR理论，启动了一系列临床试验，最为著名的试验是多支血管病变评估研究:血流储备分数vs血管造影（Fractional Flow Reserve versus Angiography for Multivessel Evaluation，FAME）（图8）。这些研究改变了冠状动脉介入治疗的理论基础，也改变了临床实践。

2014年11月26日，美国FDA批准了一款无创的FFR测定方法，这个方法基于计算机断层扫描血管成像（computed tomography angiography，CTA）的图像，通过云计算得到FFR，这款由HeartFlow公司研发的软件使得基于生理学的冠状动脉狭窄治疗的临床实践大大向前推进一步，使得绝大多数患者可以在生理指标指导下进行临床决策（图9～10）。

图6 血流储备分数概念的奠基人Nico Pijls

图7 血流储备分数的概念

图8 基于血流储备分数理论的FAME试验

图9 HeartFlow公司及其首席执行官John Stevens博士

这个在冠状动脉疾病中成功的范例一定会在脑血管病实践中重演，那么未来脑动脉狭窄的治疗决策将会焕然一新，介入治疗的价值将会在新的理论指导下重新得到评价。为了这个梦想，国家神经系统疾病临床医学研究中心和中国科学院深圳先进技术研究院联合建立了一个新的联合实验室——数字化脑血流动力学联合实验室（图11）。这个实验室的建立将会开启脑血管病治疗一个新时代的序幕。

没有工具的概念是苍白的，没有概念的工具是冰冷的，基于工具的概念才能迎来新的科学时代。

图10 无创云计算的冠状动脉血流储备分数

图11 数字化脑血流动力学联合实验室

1 Derdeyn CP, Chimowitz MI, Lynn MJ, et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis(SAMMPRIS):the final results of a randomised trial[J].Lancet, 2014, 383:333-341.

2 Pijls NH, Van Gelder B, Van der Voort P, et al. Fractional flow reserve. A useful index to evaluate the influence of an epicardial coronary stenosis on myocardial blood flow[J]. Circulation, 1995, 92:3183-3193.