射血分数保留的心力衰竭现状与挑战

师树田 聂绍平

射血分数保留的心力衰竭现状与挑战

师树田 聂绍平

心力衰竭（简称心衰）是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的临床综合征，其主要临床表现为呼吸困难、乏力和液体潴留。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，也是心脏病患者的主要死亡因素之一[1，2]。依据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为LVEF降低的心衰（HFrEF）和LVEF保留的心衰（HFpEF）。近年来HFpEF患病率相对于HFrEF明显增加，本文就HFpEF的现状及面临的挑战进行阐述。

1 流行病学

HFpEF多发于老年群体，平均年龄为80岁左右，90%在60岁以上，并以女性患者多见，往往伴随多种合并症，如高血压、肥胖、代谢综合征、肾功能不全和房颤等[3,4]。流行病学研究表明，欧美国家每10万人中有1500人罹患HFpEF，占具有心衰症状患者总人数的50%～55%，并且其患病率相对于HFrEF每10年增加10%[5]。我们有理由相信，随着人类预期寿命的增加、人口老龄化问题越来越突出，HFpEF将成为越来越严重的公共健康问题。

2 病理生理机制

HFpEF的病理生理学机制尚未完全阐明，目前也没有理想的动物模型进行药物实验。传统观念认为HFpEF主要是由左心室舒张功能紊乱引起的。但新近研究表明，左心室重构、全身或肺血管异常、一氧化氮生物利用率变异、变时性储备异常、右心功能异常、自主神经张力改变、左房功能受损及肾脏疾病导致容量负荷增加等都参与了HFpEF的病理生理过程[6]。HFpEF是多种因素综合作用的结果，症状程度相似的患者发病机制往往并不相同，这就给临床诊断与治疗带来了挑战。

3 诊断

HFpEF主要表现为呼吸困难、乏力、水肿，偶伴心绞痛，以劳力性呼吸困难为多见。但是这些临床症状并不特异，很难区分症状是否是由于肥胖、去适应作用（deconditioning）或者是由合并肺血管病变等原因引起的。这就造成了HFpEF的诊断困难，经常漏诊或误诊。2013版美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏协会（AHA）心力衰竭治疗指南强调，HFpEF的诊断需满足3个关键条件：①具有心衰的症状或体征，包括呼吸困难、疲乏或活动耐力下降；②正常或轻度异常的左室收缩功能，LVEF保留（≥50%）；③具有心功能不全客观证据（如左室充盈压升高、静息或活动时心输出量降低）[7]。2012年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南要求：典型的心衰症状与体征、LVEF正常或仅轻度降低、左心室未扩大，以及存在相关的结构性心脏病（如左室肥厚、左房增大）和（或）舒张性心功能障碍。奔马律、颈静脉怒张或水肿等淤血症状，胸片示心脏增大或间质性水肿，超声心动图示舒张功能障碍或肺动脉高压及血浆B型脑钠肽（BNP）水平升高等可为HFpEF提供辅助证据[8]。组织多普勒超声心动图二尖瓣舒张早期血流与二尖瓣舒张早期运动速度之比（E/e′）和有创检查获得的左室充盈压力具有一定的相关性。ESC心衰和心脏超声组专家共识指出，如果E/e′>15则有充足的证据表明该患者为HFpEF。如果E/e′在8～15，则需要进一步进行心脏结构相关检查才能作出HFpEF的诊断，包括左房扩大、左室肥厚、严重的舒张期功能障碍、房颤或BNP升高等[9]。然而一些研究认为这些诊断标准敏感度及特异度并不高，有时完善病史、体格检查、影像学、BNP水平测定等一系列临床技术手段，诊断仍不清楚，这时就需要进行肺毛细血管楔压（PCWP）或左室舒张末压（LVEDP）等有创评价左室舒张功能不全的指标[8]。如果静息时PCWP或LVEDP正常，则需要运动时PCWP或LVEDP≥25mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa）才可诊断HFpEF。如果患者无条件运动，可应用生理盐水急性扩容，若发现PCWP显著升高也能诊断HFpEF。

4 治疗

剂目前缺乏循证医学证据[12，13]。钙通道阻滞剂（CCB）在一些小规模的研究中表明能提高HFpEF患者运动耐量和左室舒张功能，有利于控制心室率。地高辛在一项入选988例HFpEF患者的研究中显示降低了2年负荷终点事件或由心衰所致的死亡，但在随访至37个月时这种效应不复存在[14]。尽管β受体阻滞剂在HFpEF患者的治疗中取得了巨大的成功，但OPTIMIZE-HF注册研究表明，β受体阻滞剂对1年死亡率及再住院率无任何作用[15]，说明β受体阻滞剂并不适用于HFpEF患者。

研究表明，HFpEF患者环磷酸鸟苷活性（cGMP）水平特异性降低，有学者提出是否能够应用提高cGMP的策略治疗HFpEF。磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5-I）可减少cGMP的分解，提高cGMP水平。一项单中心的研究证实，对合并左室肥大、右心功能不全和肺血管疾病的HFpEF患者，其具有改善血流动力学和肺换气功能的作用。但RELAX研究结果表明，应用西地那非治疗HFpEF并未取得运动能力或临床结局的改变[16]。

虽然一些个案报道及回顾性研究认为，左室再同步治疗对QRS间期延长的HFpEF具有一定效果，但是目前并没有随机对照研究的证据。同样目前没有证据证明植入心率转复除颤器（ICD）能够改善HFpEF的临床结局。体内植入远程监控装置指导HFpEF的治疗，是管理的一大创新，但是其临床效果目前尚不清楚[17]。以改善生活方式为主的非药物性干预治疗策略取得了一些进展，两项随机对照研究表明，运动训练能提高HFpEF患者的生活质量和运动能力[18,19]。在一项非对照研究中，老年HFpEF患者3周限盐饮食即可提高左室舒张功能和心室动脉耦合[20]。

5 焦点争论

房颤、冠心病、睡眠呼吸暂停和贫血等往往与HFpEF同时存在，这些疾病既可以直接导致HFpEF，又可以使HFpEF的症状加重。然而，由于相关临床证据较少，如何有效管理这些并存疾病目前仍有争议[21]。大约2/3的HFpEF患者合并房颤，合并房颤的HFpEF患者与HFrEF患者相比运动耐量更低，预后更差；但是这一群体节律控制是否优于速率控制目前并没有相关研究。40%～70%的HFpEF患者合并冠心病，冠心病与HFpEF死亡率独立相关。有研究表明，冠心病合并HFpEF接受再血管化治疗比未接受再血管化者生存率更高，左室功能损坏程度减小，但是这一结果仅仅来自于一项单中心回顾性研究[22]。所以，目前针对合并冠心病的HFpEF最佳治疗方案仍需要前瞻性的随机对照研究结果支持。贫血是HFpEF全因死亡的独立危险因素。但是研究表明，应用促红细胞生成素治疗并不能提高HFpEF的运动耐量、生活质量及左室舒张末内径，甚至未能提高血红蛋白浓度[23]。有关治疗睡眠呼吸障碍对HFpEF的影响目前并未见系统研究。

6 未来研究方向

因为HFpEF发病机制的异质性和多样性，目前根据血流动力学、临床、结构或生物标志物水平进行的分型并不能满足临床需要，亟需对HFpEF按照病理生理机制进行更详细的分型。基因分型虽然已经在很多临床疾病个体化诊疗中证明有效，但是否适用于HFpEF患者，仍需进一步研究证实。

HFrEF存在神经内分泌激活，所以无论是由冠心病、心肌炎还是由遗传性疾病引起的HFrEF，神经激素拮抗剂（ACEI或ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂）均具有确切疗效。如果能寻找到HFpEF的某种共同的“通路”，HFpEF的治疗也就事半功倍。研究表明，在HFpEF中肺动脉高压比例占到80%，右心功能与HFpEF死亡风险高度相关[24]。右心与肺动脉高压交互作用的研究或许能为这种共同“通路”的寻找提供方向。

7 结论

目前的研究已经改变了我们对HFpEF的传统认识，HFpEF不仅仅是舒张功能损害引起的，而是由多种原因导致全心功能储备损害的结果。导致这种心功能储备下降的具体原因目前仍不十分清楚，但是高龄、高血压、肥胖、代谢应激和女性是罹患HFpEF的高危因素。心室舒张功能受损并不是HFpEF诊断的必要条件，目前的治疗方案仍以经验性治疗为主，亟需更加精确合理的分型和有效的干预措施才能提高HFpEF生存的数量与质量。

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Heart failure with preserved ejection fraction:current status and challenges

心力衰竭； 保留射血分数； 舒张功能障碍

Heart failure； Preserved ejection fraction； Diastolic dysfunction

首都临床特色应用研究重点项目（项目编号：Z141107002514014）；北京市自然科学重点项目（项目编号：7141003）

作者单位：100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院急诊中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.05.003

R541.6

A

1672-5301（2015）05-0394－04

2015-03-18）