普芦卡必利对慢性便秘患者结肠动力影响的研究

王诗怡 范一宏 吕宾 姚芳 袁媛

●临床研究

普芦卡必利对慢性便秘患者结肠动力影响的研究

王诗怡 范一宏 吕宾 姚芳 袁媛

目的 评价普芦卡必利治疗慢性便秘（CC）患者的疗效及安全性。方法 按罗马Ⅲ诊断标准对25例CC患者给予普芦卡必利2mg/d口服，疗程2周。治疗前后分别评定排便障碍情况（便意、排便频率、排便时间、大便性状、排便费力、未完全排空、排空后有便意、梗阻感、肛门痛和坠胀感）、结肠传输时间（CTT）、钡条排出率、合并症状及不良反应，比较治疗前后差异。结果 25例患者全部完成研究；与治疗前相比，治疗后排便费力、未完全排空、梗阻感、坠胀感症状均有明显改善（均P＜0.01），肛门痛症状也有所缓解（P＜0.05），而对排空后有便意症状无明显改善（P＞0.05）；大便性状分型评分、排便频率、便意天数和排便时间均有很大改善（均P＜0.01）；钡条排出率显著提高（P＜0.01），CTT明显缩短（P＜0.01）；同时改善了部分患者合并的胃食管反流病、肠易激综合征、功能性消化不良及其他便秘相关合并症状。整体疗效方面，慢传输型、混合型及正常传输型便秘的症状及全结肠传输时间均有不同程度的改善，而排便障碍型效果欠佳。有1例患者发生头痛不良反应。结论 普芦卡必利在促进结肠运动，改善CC患者症状方面均体现了良好的疗效。

慢性便秘 普芦卡必利 结肠传输时间 疗效观察

慢性便秘（chronic constipation，CC）是一种常见的胃肠动力疾病，主要表现为排便次数减少、粪便干结、排便费力和便后不尽感等，影响患者的生活质量[1]。目前治疗CC的药物众多，包括各种泻剂及肠促动力剂等，但大多数不能有效缓解症状，近一半患者对治疗效果不满意[2]，且不良反应明显，如长期使用大黄、芦荟等蒽醌类泻药可导致结肠黑变病，而西沙比利、替加色罗等药物由于缺乏对五羟色胺4（5-HT4）受体的高度选择性，在治疗中存在增加心血管不良事件的风险[3]。普芦卡必利是一种二氢苯并呋喃甲酰胺类化合物，为新一代高选择性、高亲和力的5-HT4受体激动剂，可通过兴奋肠肌间神经元的5-HT4受体释放乙酰胆碱，刺激平滑肌收缩和蠕动，从而起到推动结肠运动，加速排便的作用[4]。本研究采用普芦卡必利治疗CC患者，籍以评价其临床疗效。

1 对象和方法

1.1 对象 2013年7月至2014年7月本院消化科就诊的25例CC患者，其中男6例，女19例，年龄18～71（42.1±15.9）岁；病程2～30（9.4±7.2）年。纳入标准：诊断符合罗马Ⅲ标准[5]：（1）兼有两种及以上类型的排便异常（至少25%的排便感到费力；至少25%的排便为干球或硬粪；至少25%的排便有不尽感；至少25%的排便有肛门直肠梗阻感和/或堵塞感；至少25%的排便需手法辅助；每周排便少于3次）；（2）不用泻药时很少出现稀便；（3）不符合肠易激综合征（IBS）的诊断标准。症状出现至少6个月，且近3个月症状符合上述诊断标准。排除标准：（1）有腹部手术史者；（2）在试验过程中计划使用影响胃肠动力或胃酸分泌、中和胃酸的药物或制剂者；（3）既往检查发现有消化道疾病者；（4）有严重全身器质性疾病者，包括高血压、糖尿病、结缔组织病等可能影响胃肠道动力功能的疾病；（5）近3个月有消化系统症状发生者；（6）孕妇、哺乳期妇女或计划怀孕者；（7）拒绝签署知情同意书者。

1.2 方法 琥珀酸普芦卡必利片（力洛，意大利Janssen Cilag S.p.A公司，2mg×7片/盒，批号：CKL6W00）2mg/d口服，疗程2周。患者至少停用泻药1周，试验期禁用抗生素、泻剂及其他可能影响胃肠动力及感觉功能的药物，治疗期间保持原有生活习惯不变，治疗前（停用泻药及影响胃肠动力的药物1周后）和治疗后（疗程结束停药1周后）观察疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 排便障碍情况 治疗前后对患者排便障碍情况进行观察，包括：便意、排便频率、排便时间、大便性状、排便费力、未完全排空、排空后有便意、梗阻感、肛门痛和坠胀感。其中大便性状根据Bristol法进行分型评分，即Ⅰ型（坚果状硬球），Ⅱ型（硬结状腊肠样），Ⅲ型（腊肠样、表面有裂缝），Ⅳ型（表面光滑、柔软腊肠样），Ⅴ型（软团状），Ⅵ型（糊状便），Ⅶ型（水样便）；分别记为1～7分。

1.3.2 结肠传输时间（CTT） 治疗前后均采用吞服不透X线的标志物钡条及拍腹部X线平片的方法进行CTT试验，共吞钡条6次（分别于0、12、24、36、48、60h），12根/次。吞服钡条形状不同，0h为粗短形、12h为圆形、后面4次为细长形，根据72h腹部X线平片上残留钡条数目计算CTT[6]，包括全结肠传输时间（TCTT）、左半结肠传输时间（LCTT）、右半结肠传输时间（RCTT）以及直肠乙状结肠传输时间（RSCTT）。CTT异常评定标准：男性RSCTT＞18.0或女性RSCTT＞24.8则认为RSCTT异常；男性TCTT＞43.0或女性TCTT＞48.0则认为TCTT异常[7]。钡条排出率[排出率=（12-腹部X线平片上残存某一形状钡条数目）/12]包括60h和72h钡条排出率。

1.3.3 便秘分型 采用Arhan等[6]读片方法：以第5腰椎棘突下缘、左髂前上棘和右骨盆出口的连线区分右半结肠、左半结肠和直肠乙状结肠区。根据治疗前患者CTT的结果，钡条在腹部的分布情况，计算传输指数（TI），TI=72h直肠乙状结肠区留存的钡条数/72h全结肠存留的钡条数，据此将CC患者分为慢传输型（TI＜0.5）、出口梗阻型（TI＞0.5）和混合型（TI=0.5）。

1.3.4 合并症状 观察患者合并的IBS相关症状（腹痛、腹部不适、排便后减轻等）、胃食管反流病（GERD）相关症状（烧心、反酸、反流等）、功能性消化不良（FD）症状（上腹痛、上腹胀、早饱、嗳气等）和其他的全身症状（尿频、尿急、性功能减退、月经不调、头痛等）治疗前后变化。

1.3.5 疗效评估 以治疗前后排便费力感及平均每周完全自发排便（SCBM）≥3次为主要的症状改善指标。

1.3.6 安全性评价 治疗期间出现任何不良反应均详细记录。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0统计软件，计量资料以表示，治疗前后比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 25例CC患者的便秘分型 25例CC患者中，慢传输型7例（28.0%），其中排便费力6例，SCBM＜3次/周7例；障碍型1例（4.0%），有排便费力，SCBM＜3次/周；混合型10例（40.0%），其中排便费力8例，SCBM＜3次/周8例；正常传输型7例（28.0%），其中排便费力6例，SCBM＜3次/周7例。

2.2 治疗前后患者排便障碍情况变化 治疗后有排便费力、未完全排空、梗阻感、坠胀感及肛门痛症状的患者均明显减少也有所改善（P＜0.05或0.01），但排空后有便意的患者无明显减少（P＞0.05），详见表1。患者的大便性状、排便频率、便意天数和排便时间均显著改善（均P＜0.01），详见表2。

2.3 治疗前后患者钡条排出率及CTT变化 与治疗前相比，治疗后钡条排出率显著提高均P＜0.01，CTT明显缩短均P＜0.01，详见表3。

2.4 治疗前后患者合并症状变化 治疗后，合并有IBS症状者由56.0%（14/25）降到16.0%（4/25）（χ2=8.68，P＜0.01）；合并有GERD症状者由64.0%（16/25）降到24.0%（6/25）（χ2=8.12，P＜0.01）；合并有FD症状者由60.0%（15/25）降到32.0%（8/25）（χ2=3.95，P＜0.05）；其他全身合并症状也由治疗前的72.0%（18/25）降至24.0%（6/ 25）（χ2=11.54，P＜0.01），其中以失眠和疲劳症状改善最为显著。

2.5 各型CC患者的整体疗效 慢传输型患者排便费力改善5例，改善率83.3%（5/6）；SCBM≥3次/周6例，改善率85.7%（6/7）。排便障碍型患者排便费力无改善；SCBM≥3次/周1例，改善率100.0%（1/1）。混合型患者排便费力改善3例，改善率37.5%（3/8）；SCBM≥3次/周8例，改善率100.0%（8/8）。正常传输型患者排便费力改善3例，改善率50.0%（3/6）；SCBM≥3次/周6例，改善率85.7%（6/7）。与治疗前比较，慢传输型、混合型及正常传输型患者的排便费力感及TCTT均有不同程度的改善，而排便障碍型患者的排便费力感无改善，但有患者SCBM由原来的2次增加到3次。

表1 治疗前后患者排便障碍情况变化[例（%）]

表2 治疗前后患者排便习惯变化

表3 治疗前后患者钡条排出率及CTT变化

2.6 药物不良反应 患者治疗期间仅发生头痛1例，未予特殊处理，第2天自行好转并消失。

3 讨论

CC已成为全球性公共健康问题，不仅影响患者生活质量，且极大增加医疗负担。普芦卡必利和5-HT4受体结合后可激活肠肌间神经元，诱导高幅推进性收缩，从而改善肠道动力和传输，增加排便频率和改善排便功能[8]。国内外已有多项大型的RCT研究肯定了普芦卡必利对CC的良好疗效，且具有良好的安全性和耐受性[9-11]。

本研究结果显示普芦卡必利能显著缩短CTT，且以对慢传输型便秘的疗效最佳，说明其对于增加结肠动力有很好的疗效。同时本研究还显示该药物对于减轻排便费力、梗阻感等排便障碍情况，减少排便时间，增加Bristol评分，增加排便频率均有很好的改善作用。此外，我们还发现，普芦卡必利在减轻便秘症状的同时，还可以改善患者合并的GERD、IBS、FD及其他便秘相关合并症状，可能与功能性胃肠疾病存在类似的病理生理基础，包括脑肠轴调节异常、胃肠动力障碍及内脏高敏感性等有关[12]，其具体机制有待进一步研究。

本研究有2例无效病例，1例是有20年病程女性，临床诊断为排便障碍型，TCTT由治疗前的63h上升至70h，可能与合并排便障碍有关，因为既往的临床试验提示普芦卡必利对这一类型的便秘治疗效果不佳[13]。但是最新一项纳入56例泻剂治疗无效的顽固性便秘患者的研究显示普芦卡必利对这种类型的便秘也有效[14]，究其原因可能与排便障碍型多数合并有结肠惰性及肠神经的异常[15]，而普芦卡必利正是通过作用于肠神经元，提高其生理兴奋性，达到促进排便的目的。此外，有系统评价显示，普芦卡必利的有效率与聚乙二醇3350相似[16]，提示这两种药物可以联用治疗顽固性便秘。另1例是有5年病程的45岁女性，临床诊断为慢传输型，TCTT由治疗前的69h上升为70h，分析其原因，可能与2周的治疗时间过短有关[17]。

由于西沙比利和替加色罗对5-HT4受体之外的其他受体或通道也具有亲和力[18]，可增加心血管事件发生风险而相继撤市，普芦卡必利的安全性尤其值得关注。近期的一项亚洲多中心随机对照Ⅲ期研究证实了其对亚太地区CC患者的安全性，该研究显示最常见的不良反应依次为腹泻（22.1%）、头痛（12.4%）、恶心（11.6%）及呕吐（6.8%），但均为轻或中度、一过性，数天内可自行缓解，受试者中未发生QT间期延长和心血管不良事件[19]。本研究有1例患者出现了头痛症状，发生在治疗的第1天，程度较轻，未予治疗，第2天自行缓解。

本研究尚存在一定缺陷，如样本数较少，缺乏安慰剂对照组，治疗时间较短。今后将扩大样本量，延长治疗时间，以更好地观察普芦卡必利的远期疗效及耐受性。然而通过本研究有限病例的观察可以发现普芦卡必利作为新一代的高选择、高亲和力的5-HT4受体激动剂，已显现出较大的促动力作用，有望为CC患者提供高效、安全的治疗选择。

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Efficacy of prucalopride in treatment of chronic constipation

WANG Shiyi,FAN Yihong,Lyu Bin,et al.
Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University,Hangzhou 310006,China

【 Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic effect and safety of prucalopride in treatment of chronic constipation. Methods Twenty five patients with chronic constipation according to Rome III diagnostic criteria were involved in the study. Patients received prucalopride 2 mg/d for 2 weeks.The bowl evacuation habit(including desire to defecate,defecation frequency,defecation time,stool property,laborious defecation,incomplete evacuation,desire to defecate after evacuation,sense of obstruction,pain in anus and tenesmus),colonic transit time (CTT),barium discharge rate,symptoms of comorbidities and adverse effect were compared before and after treatment. Results All 25 patients completed the study.Compared with the pre-treatment status,laborious defecation,incomplete evacuation,sense of obstruction and tenesmus were significantly improved (P＜0.01);pain in anus was also improved(P＜0.05);desire to defecate after evacuation still remained(P＞0.05);score of stool property,defecation frequency,days of desire to defecate and defecation time were also substantially improved (P＜0.01).After the treatment,barium discharge rate enhanced (P＜0.01)and CTT was substantially shortened (P＜0.01).The symptoms of comorbidities,including gastroesophageal reflux disease(GERD),irritable bowel syndrome(IBS),functional dyspepsia(FD)and other constipation related disease were improved in some patients.The symptoms and whole colonic transit time were improved in patients with slow transit constipation,normal transit constipation or mixed transit constipation in various degrees.However,patients with dysporia showed less effect.One patient had adverse reaction of headache. Conclusion Prucalopride shows satisfactory efficacy in promoting colonic movement and improving symptoms of patients with chronic constipation.

Chronic constipation Prucalopride Colonic transit time(CTT) Clinical observation

2014-09-10）

（本文编辑：李媚）

浙江省自然科学基金（LY13H030011）；浙江省中医药管理局基金（2013ZB050）

310006 杭州，浙江中医药大学附属第一医院消化科

范一宏，E-mail：yhfansjr@163.com