从JSMO2015看胰腺癌内科治疗进展

庄志祥

从JSMO2015看胰腺癌内科治疗进展

庄志祥

7月16－18日，2015年日本肿瘤内科学会（JSMO）第十三届年会在日本札幌召开，本次大会主题为“对抗致死的癌症——科学、癌症治疗和社会间的合作”。JSMO成立于2002年，如今JSMO有逾9000位肿瘤及其他相关领域专业会员，为打造成亚洲地区的国际性肿瘤盛会，JSMO自2012年后开始向本土以外的研究者开放。作为全球公认的“癌症之王”，胰腺癌的诊治一直在探索中不断前行。本届JSMO中，专家们也对胰腺癌的治疗进展进行了深入研讨，本文总结其中亮点内容与读者分享。

从全球到日本看转移性胰腺癌一线化疗的变迁（图）

图 不可切除胰腺癌的主要研究

大量研究报道，转移性胰腺癌的中位生存期只有3～6个月，是众多恶性肿瘤中生存期最短的癌肿。日本数据显示，近50%的胰腺癌患者在确诊时已属晚期或已发生远处转移，丧失手术机会，只能以化疗为主要治疗手段。1997年北美伯里斯（Burris）等的研究证实吉西他滨（GEM）临床获益优于5-氟尿嘧啶（5-FU），使GEM成为晚期胰腺癌的标准治疗（JClinOncol1997,15: 2403）。但GEM单药中位生存期只有6个月左右，反应率也只有4.4%～17.3%，疗效尚不能让人满意。

2010年，欧洲Prodige4-ACCORD11研究借鉴肠癌的非GEM方案FOLFIRINOX（奥沙利铂+伊立替康+ LV+5-FU，简称FFX），在OS方面获得优效于GEM单药的结果（11.1个月对6.8个月，P＜0.0001）（NEnglJMed2011, 364:1817）。但FFX方案仍存在很多问题，剂量的频繁调整、3/4级不良反应发生率较高、对患者的体能状态也有很高要求。因此，在日本的Ⅱ期研究中，对FOLFIRINOX方案进行了改良，将伊立替康剂量减至150mg/m2，今年12月有望完成终期分析。

口服氟尿嘧啶类药物是消化道肿瘤的基石，也在胰腺癌方面做了很多研究。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发表了日本和中国台湾共同进行的迄今亚洲人群最大规模晚期胰腺癌研究Ⅲ期GEST结果，口服氟尿嘧啶类药物S-1成为首个获得非劣于GEM的单药（OS9.7个月对8.8个月，P＜0.001），且患者耐受性相比GEM更好，间质性肺疾病的发生率低。基于此，S-1单药成为继GEM之后晚期胰腺癌患者的另一种治疗选择，被写入《日本胰腺癌诊疗指南》。GEST试验研究者还前瞻性进行了预测因素模型研究，确定肝转移、腹膜转移、C反应蛋白（CRP）（≥1/＜1）、中性粒细胞计数（≥5 000/＜5 000）、乳酸脱氢酶（LDH）（≥300/＜300）和胆红素（≥1.5/＜1.5）等为预后因素，每个预后因素对应不同分值，该研究中高危（≥4）、中危（≥1）和低危（＜1）3组的中位OS分别为5.6、10.7和14.5个月，该模型可鉴别接受S-1为基础和（或）GEM为基础的胰腺癌患者的预后因素和危险分层。

近几年药物传递系统的改进如白蛋白结合纳米技术、脂质体靶向给药系统技术等应用于临床，给胰腺癌带来了新的生机。2013年欧美进行的随机对照Ⅲ期研究MPACT试验，GEM联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-P）获得优效于GEM单药的结果（8.5个月对6.7个月，P＜0.001）。在日本也进行了验证性Ⅰ/Ⅱ期试验，获得了一致的结果。S-1单药、FOLFIRINOX以及GEM联合nab-P均在《日本胰腺癌诊疗指南》晚期一线治疗的推荐中，为晚期胰腺癌提供了多种选择，是目前日本乃至全球在研试验中的热门方案。

晚期胰腺癌二线治疗的研究前景

大量研究表明，日本的胰腺癌试验数据远好于欧美数据，这与日本良好的疾病管理有关。在日本，晚期胰腺癌的二线治疗率达70%以上，对延长总生存有很大贡献。有研究显示，对于GEM一线治疗失败二线选用S-1为基础的方案均有很好的反应率，如S-1联合奥沙利铂（SOX方案）和S-1联合伊立替康（IRIS方案），二线反应率均能达到18.3%～20.9%。一项Ⅱ期研究显示，与S-1单药方案无进展生存（PFS）期2.7个月相比，S-1联合甲酰四氢叶酸（S-1/LV方案，SL方案）组的中位PFS期显著延长至3.8个月[风险比（HR）为0.56，P=0.003]。鉴于SL方案较好的结果，日韩正在进行Ⅲ期GRAPE研究，计划纳入600例GEM治疗复发的晚期胰腺癌患者，拟比较SL方案和S-1单药的疗效和安全性，主要研究终点为OS，预计明年3月完成。该研究有望为胰腺癌的二线治疗决策带来重要依据。

可切除胰腺癌术后辅助化疗进展及研究方向

可切除胰腺癌术后1年内复发率高达80%是手术治疗的巨大挑战。大量研究表明，与单纯手术相比，术后辅助化疗可有效推迟肿瘤复发，改善患者生存，因此无论是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南还是《日本胰腺癌诊疗指南》均推荐术后进行辅助化疗。基于早期德国CONKO-001试验和2010年欧洲进行的ESPAC3试验结果，GEM成为欧美国家胰腺癌术后辅助化疗的标准方案。2013年，Ⅲ期临床试验JASPAC01研究结果显示，S-1组的2年OS率显著高于GEM组（70%对53%，P＜0.0001），死亡风险显著降低46%（HR=0.54）；两组无复发生存（RFS）期分别为23.2个月和11.2个月，复发风险显著降低44%（HR=0.56，P＜0.0001）。基于此结果，同年《日本胰腺癌诊疗指南》将S-1推荐作为辅助化疗方案（A级），如果不能耐受，则推荐GEM（B级）。

自GEST研究报道S-1联合GEM（简称GS方案）的反应率高达29%后，GS方案成为胰腺癌辅助治疗或新辅助治疗的热门方案。此次JSMO年会上报道了日本胰腺癌辅助疗法研究会（JSAP）和胰腺癌术前治疗研究会（PREP）进行的一系列GS辅助或新辅助治疗可切除胰腺癌的临床研究（表）。其中，Ⅱ期临床研究JSAP03结果证实，可切除胰腺癌在术后接受GS辅助化疗1年OS率为88.9%，2年OS率为72.1%，而随访近3年的中位OS仍未达到。基于JSAP03较好的研究结果，目前正在进行Ⅲ期临床研究JSAP04，旨在评估GS方案对比GEM单药的辅助化疗疗效。PREP02/ JSAP05研究则将对GS新辅助化疗与术后标准治疗S-1辅助化疗半年进行比较，结果值得期待。

局部晚期胰腺癌治疗新模式的探索

近几年，诱导化疗后同步放化疗（CRT）被认为是局部晚期患者很有前景的治疗模式。

今年JSMO年会上报告的JCOG1106研究比较了CRT联合诱导化疗与单纯CRT的疗效及安全性。结果显示，2种治疗模式疗效相当，不过诱导化疗组的耐受性良好，相比CRT在安全性上更具优势。另外一项局部晚期胰腺癌的随机Ⅱ期临床试验JCOG1407也在进行中，比较了FOLFIRINOX和GEM+nab-P的疗效与安全性，为未来的Ⅲ期研究提供依据。展望未来，局部晚期胰腺癌研究方向将是GEM标准治疗与FOLFIRINOX、GEM+nab-P以及CRT联合诱导化疗之间的方案角逐。

总结

作为恶性度最高的癌肿，近5年来，全球晚期胰腺癌中位总生存已从3～6个月提高到8.5～11.1个月，是质的飞跃，不过日本晚期胰腺癌中位总生存达到了9.7～16.4个月，远高于全球平均水平，这与日本良好的疾病管理模式有很大关系。无论是一线治疗还是二线治疗还是辅助治疗，选择具有确凿循证证据的有效方案和药物，包括以S-1为基础的方案、以GEM为基础的方案、FOLFIRINOX等，选择合适的人群，且严格做验证性试验，对欧美的结果跟随但不照搬，调整剂量配伍修正为真正适合亚洲人种的方案，是为患者造福的选择。

（本文转载自《中国医学论坛报》）

215004 苏州大学附属第二医院肿瘤科