他克莫司与环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性比较

彭健韫

●药物与临床

他克莫司与环磷酰胺治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性比较

彭健韫

特发性膜性肾病（idiopathicmembranous nephropathy，IMN）是成人肾病综合征最为常见的病理类型之一，其基本治疗方案为抑制免疫反应及其介导的炎症反应，常用的药物为糖皮质激素和环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）等细胞毒药物，但单纯激素治疗无效，而CTX等细胞毒药物不良反应大，患者难以耐受。他克莫司（tacrolimus，TAC）作为新型的免疫抑制剂,能更有效抑制T细胞的活化和增生,由于作用强，不良反应少而已在临床上广泛应用。本研究对TAC与CTX分别联合泼尼松（prednisone，PRED）治疗IMN的疗效和安全性作一比较，以评价其临床价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2010年1月至2012年8月在本院诊治的IMN患者40例，均符合下述纳入及排除标准。纳入标准：（1）初次发病，表现为严重水肿；（2）尿蛋白＞3.5g/24h，血清白蛋白＜30g/L，血肌酐（Scr）＜133μmol/ L；（3）肾活检确诊为IMN；（4）签TAC、CTX、PRED治疗知情同意书。排除标准：（1）各种继发性肾脏病；（2）HIV感染者、HBV或HCV阳性；（3）肝功能异常（AST或ALT超过正常值上限1.5倍）；（4）严重免疫功能缺陷；（5）TAC、CTX、激素应用有禁忌证；（6）伴严重感染不能控制、糖尿病、恶性肿瘤、重度肺间质病变、妊娠或哺乳期妇女。将40例患者采用随机数字表法分为两组，每组20例。TAC组男16例，女4例，平均年龄（46.8±10.9）岁；平均病程（2.2±0.5）个月；合并高血压4例；CTX组男15例，女5例，平均年龄（45.6±8.9）岁；平均病程（2.0±0.6）个月；合并高血压5例。两组患者性别、年龄、病程、合并高血压例数、尿蛋白、血清白蛋白水平等方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 治疗方法 两组患者均给予低盐优质蛋白饮食、抗凝、抗血小板聚集、降血脂和适当利尿剂等治疗，伴有高血压的患者给予血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、钙拮抗剂、利尿剂以控制血压，使血压控制于平均动脉压92mmHg（125/75mmHg）以下。CTX组采用CTX冲击治疗法，每次予CTX（江苏恒瑞医药股份有限公司，0.2g/瓶，国药准字号H32020857）8～12mg/（kg·d），静脉滴注，连用2d为1次冲击，间隔2～4周重复，据蛋白尿缓解情况，后期CTX冲击治疗间隔改为3个月，共冲击治疗8次，累计剂量＜150mg/kg。CTX冲击治疗当日给予水化治疗。PRED起始剂量30mg/d，晨起一次口服，2个月后逐步规律减量至10mg/d维持治疗。TAC组采用TAC（杭州中美华东制药有限公司，0.5g/片，国药准字H20084514）口服，起始剂量0.05～0.1mg/（kg·d），分两次于餐前1h口服，连续12个月；第1个月每周随访1次，以后每月随访1次。血药谷浓度维持在5～10μg/L，若＜5μg/L，相应加大用药剂量，但不超过0.15mg/（kg·d）。PRED用法同CTX组。

1.3 观察项目 观察治疗前后24h尿蛋白定量（24h Upro）、Alb、TC、BUN、Scr、GLU、肝功能、血常规等指标，同时观察记录治疗中出现的不良反应。

1.4 疗效判断 治疗3、6、12个月末按以下标准判断疗疗[1]。（1）完全缓解：水肿消失，24hUpro＜0.3g，Alb＞35g/L，肾功能正常；（2）部分缓解：水肿减轻，24hUpro下降＞50%，Alb30～35g/L，肾功能好转或无变化；（3）未缓解：水肿无改善,24hUpro下降＜50%，Alb＜30g/L，肾功能恶化。

1.5 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件。计量资料以表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗3、6个月后，TAC组的完全缓解率与总缓解率均显著高于CTX组（均P＜0.05），治疗12个月后两组的完全缓解率与总缓解率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 观察指标 两组治疗3、6、12个月后，与治疗前相比，24hUpro、Alb均显著改善（均P＜0.05）。治疗3、6个月后，TAC组与CTX组相比，24hUpro较低，Alb较高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗12个月后，两组差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组治疗12个月后，TC与治疗前相比均明显下降，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而GLU、Scr治疗前后的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。详见表2。

表2 两组患者治疗前后各项观察指标的变化

2.3 不良反应 TAC组出现血糖升高2例，胃肠道症状1例，不良反应发生率15.0%，无肝功能受累、性腺抑制、骨髓抑制等不良反应。CTX组出现胃肠道症状4例，肝功能损害2例，脱发1例，骨髓抑制1例，不良反应发生率40.0%，明显高于TAC组（P＜0.05）。

3 讨论

临床上对于病因不清楚的成人肾病综合征称为IMN[2]。患者大多数出现大量蛋白尿，其原因为肾小球上皮细胞膜上某些特异性抗原的自身抗体与该抗原结合后脱落并沉积于上皮细胞下，进一步激活补体从而造成肾损害。肾穿活检可见弥漫性增厚的肾小球毛细血管基底膜上有大量上皮免疫复合物沉积、钉突形成和融合；病理检查常见的为I、II期，占患者总数的80.3%；肾小管间质慢性病变和肾血管病变以轻度为主[3]。

文献报道未经免疫抑制剂治疗的IMN合并肾病综合征的患者约40%10年内发展为终末期肾脏疾病（ESRD）并导致死亡。IMN需要积极治疗，但临床上治疗较为困难，属于较为难治的肾小球疾病。大量临床实践及循证医学研究证实，单独应用糖皮质激素临床效果不佳，故目前临床上多采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗[4]，常用的免疫抑制剂有CTX、霉酚酸酯、环孢素A（CsA）等。CTX为IMN的常用治疗药物，属氮芥类抗肿瘤药，在体内被肝细胞微粒体羟化，产生具有烷化作用的代谢产物，抑制DNA合成，干扰细胞增殖并减低B淋巴细胞的功能，抑制抗体合成，从而抑制T细胞介导的非特异性炎症[5]，起到免疫抑制作用，但该药不良反应较大，患者常难以耐受。TAC是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，也是一种钙调神经蛋白酶抑制剂[6]。TAC进入细胞后，与特异的TAC免疫结合蛋白结合形成复合物，再与钙调素依赖的蛋白磷酸酶-神经钙蛋白酶结合并抑制其活性，抑制胞质内的活化T细胞核因子入核，拮抗cAMP反应基团结合蛋白与DNA结合位点的交互作用，抑制cAMP介导的转录过程，从而阻断T细胞受体信号诱发的早期T淋巴细胞活化基因转录，影响IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、TNF-α及IFN-γ等细胞因子生成，阻断T细胞从G0期向G1期分化，抑制T细胞活化和增殖[7]。文献报道TAC是新型的免疫抑制剂，因其免疫抑制作用强，是CsA的10～100倍，而毒副反应比CsA更少[8]。

本研究结果显示，两组患者治疗后分别与治疗前相比，24hUpro、Alb、TC均显著改善；治疗3、6个月后，TAC组与CTX组相比，24hUpro较低，Alb较高，而治疗12个月后，两组的差异已无统计学意义。结果还显示，两组治疗12个月后临床疗效虽然相似，但治疗3、6个月后TAC组完全缓解率及总缓解率均明显高CTX组，24hUpro及Alb指标恢复程度也有明显差异，说明TAC起效快，而且疗效更为显著；而且TAC组治疗过程中不良反应发生率明显低于TAC组，提示TAC治疗更为安全。

综上所述，TAC治疗IMN临床效果确切，治疗起效快，不良反应发生率低且较轻，作为一种新型免疫抑制剂，是治疗IMN的有效药物。但由于本研究例数较少，需进一步扩大样本进行研究并长期随访观察来加以验证。

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2014-01-20）

（本文编辑：沈叔洪）

丽水市科技技术局市级公益性技术应用项目（2013JYZB46）

323000丽水，温州医科大学附属第六人民医院（丽水市人民医院）肾内科

彭健韫，E-mail：pengjianyun1@163.com