贝伐单抗联合TACE治疗TACE-抵抗性肝癌13例疗效观察

曹耿飞， 纪卫政， 顾俊鹏， 朱帝文， 张海潇， 任伟新

·临床研究Clinical research·

贝伐单抗联合TACE治疗TACE-抵抗性肝癌13例疗效观察

曹耿飞， 纪卫政， 顾俊鹏， 朱帝文， 张海潇， 任伟新

目的 探讨经导管灌注贝伐单抗联合肝动脉化疗栓塞术（TACE），治疗TACE-抵抗性肝细胞肝癌的安全性及有效性。方法2012年10月—2013年9月，行介入治疗的584例肝细胞肝癌患者中，13例患者出现TACE-抵抗，并行经导管灌注贝伐单抗联合TACE。术后依据mRCIST标准评价肿瘤反应，观察患者体能评分、肝功能改善情况，以及患者无疾病生存期和总生存期。结果13例患者中PR 2例，SD 8例，PD 3例。ECOG评分改善者6例，肝功能改善者6例，中位无疾病进展生存期为356.5 d，中位生存期410.0 d；无治疗相关性死亡及严重并发症。结论 经导管灌注贝伐单抗联合TACE，在治疗TACE-抵抗性肝癌中疗效肯定，方法安全。

肝癌；贝伐单抗；TACE；TACE-抵抗

目前，TACE治疗已成为不可切除的中晚期肝癌的首选治疗方案［1］。但TACE术后病灶血管再生往往是肿瘤复发进而导致对TACE治疗抵抗的重要原因之一［2］。贝伐单抗是重组的人源化抗血管内皮生长因子 （VEGF）的单克隆抗体，可通过封闭VEGF，阻断其与VEGF受体结合，阻断VEGF介导的血管生成，而发挥抗血管生成的作用［3］。本研究通过动脉灌注贝伐单抗联合TACE治疗肝细胞肝癌，初步探讨其安全性及有效性。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1临床资料2012年10月—2013年9月，有13例患者出现TACE-抵抗，其中男12例、女1例，中位年龄55岁 （34～73岁）。ECOG评分3分者4例、2分者9例；肝功能Child-Pugh评分A级1例，B级9例，C级3例；肝癌巴塞罗那分期，BCLC-C期10例，BCLC-D期3例。患者一般资料见表1。

表1 13例肝细胞肝癌TACE-抵抗患者的一般特征

1.1.2 TACE-抵抗的定义TACE-抵抗被定义为至少2次TACE后出现下列情况之一：①影像学显示肝脏的瘤组织仍有残留、增大或出现新病灶；② 肿瘤进展致血管侵犯；③ 远处转移；④ 血清AFP≥200μg/L并持续升高；⑤肝功能Child-Pugh分级进展［4］。本组患者情况见表2。

1.2方法

患者在确认为TACE-抵抗后，有进一步治疗意愿而又拒绝或不适宜放化疗者，实施本治疗方案。

1.2.1具体操作步骤 在数字减影血管造影（DSA）设备监视下，按Seldinger穿刺技术规范行股动脉穿刺，选择性插管分别至腹腔干和（或）肠系膜上动脉，高压注射对比剂进行动脉造影，观察肝脏内病灶的供血状况，然后进行选择性或超选择插管至肿瘤供血动脉，经导管灌注贝伐单抗5 mg/kg，再根据肿瘤的供血状况、患者肝脏功能及肿瘤的大小等，选择越过正常肝脏组织的肿瘤供血动脉分支给予适量的碘化油与奥沙利铂40 mg/m2配置成的混悬液行化疗栓塞术。

1.2.2不良反应及疗效评价 治疗结束后1周，以美国国家癌症研究所通用毒性标准4.0（CTCAE v4.0）评价术后不良反应，主要评价指标有：血常规、肝肾功能、血压、出血倾向、胃肠道症状、一般状况等。从药物近期不良反应评价经导管灌注贝伐单抗联合TACE治疗原发性肝癌的安全性。

表2 13例患者TACE抵抗认定及后续治疗概况

所有患者4～8周后再次复查CT，甲胎蛋白，肝肾功能。按照改良版实体肿瘤疗效评价标准（mRECIST）评价近期疗效，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。

术后规律随访，每4～8周复查，记录患者疾病进展时间，患者生存期等指标。

1.3统计学方法

本研究采用描述性统计法。

2 结果

2.1疗效评价

后期随访过程中，1例患者失访、4例死亡、8例存活。术后总体肿瘤评价完全缓解0例、部分缓解2例、疾病稳定8例、疾病进展3例，疾病缓解率76.9％。无疾病进展生存期为356.5（220～452 d），总生存期为410.0（246～585 d）。术后6例患者肝功能好转，Child-Pugh评分等级上升；6例患者肝功能保持稳定，1例患者肝功能恶化。一般体能评价，ECOG评分改善者6例，稳定7例，恶化0例。治疗结果见表3、图1。

2.2不良反应

13例患者接受经导管灌注贝伐单抗联合TACE治疗后，主要不良反应包括栓塞后综合征（发热、腹痛，6例），转氨酶升高（11例），胆红素升高（2例），胃肠道反应（恶心及呕吐，5例）。另外，有2例出现过敏反应，表现为颜面及手部出现皮肤红疹，给予地塞米松注射液抗过敏治疗后恢复；2例患者出现黑便，出血量较少，未给予特殊处理。无其他严重药物及治疗相关性不良反应发生。见表4。

表3 13例患者接受动脉灌注贝伐珠单抗联合传统TACE后的临床结果

表4 治疗相关性不良反应

3 讨论

肝癌的治疗方案依据患者肝功能受损情况、肝癌临床分期以及患者体能评分等指标分为肝癌切除、RFA、TACE、原位肝移植、全身治疗和支持治疗等。TACE主要应用于大（>3 cm）或多结节性肝癌，即巴塞罗那分期B期的患者［5］。尽管TACE从治疗手段上讲为姑息性手术，但其在抑制肿瘤生长、缩小肿瘤体积，甚至达到二期切除或肝移植效果方面已得到临床广泛认同。

图1 肝细胞癌患者TACE联合贝伐单抗治疗前后图像

TACE的治疗基础为肝癌血供特点。肝癌血供主要来自肝动脉，而正常肝组织主要由门静脉供血［5］。通过肿瘤供血血管直接灌注化疗药物，继而栓塞靶血管，可使化疗药物长时间聚集于肿瘤细胞周围，并且能阻断肿瘤滋养血管。这种术式与支持疗法相比较能提高总生存率［6］。然而，最终TACE可因不全性栓塞、栓塞后再通和（或）血管代偿等因素而失效［7］。

目前关于TECE-抵抗并没有令人满意的定义，各中心报道亦略有差异。关于TECE-抵抗的原因已有初步研究，主要有肿瘤新生血管侧支代偿，反复介入后肝脏血管恶化，抗肿瘤药物反复使用而产生耐药性，肿瘤侵犯血管以及肝内及肝外肿瘤播散等［2］。其中肿瘤新生血管，在介入术后肿瘤复发中的作用尤为重要。VEGF是一种强效血管生成调节剂，并且在肝癌生长中起到一定作用［8］。与肝脏良性病变者或正常对照者相比，肝癌患者血清VEGF值较高［9］。而且较高的血清或血浆VEGF值可预测肝癌的一些临床病理学特征，包括肿瘤体积增大、远处转移、血管侵犯以及肿瘤分期进展等［9-10］。我们之前研究表明术前血清VEGF高水平患者其无进展生存期及总生存期较短［11］。另外，TACE可导致肿瘤缺血缺氧，进而上调VEGF水平［7，12］。虽然已有多项研究表明，可通过初次介入术后肿瘤反应、肿瘤分期或亚分期进展等指标预测TACE-抵抗性肝癌的出现［4，13］。但患者对TACE治疗失效后的进一步治疗意见尚不统一，国内及国际肝癌诊疗规范亦未对其进一步说明。

贝伐单抗是重组的人源单克隆抗体，能封闭VEGF，阻止其在血管内皮细胞中发挥作用，进而抑制肿瘤细胞新生血管生成，而血管生成正是实体肿瘤生长及转移的基础。贝伐单抗在结肠癌和结肠癌肝转移的治疗中应用较为成熟，能显著提高不能接受一线治疗方案者的无疾病进展期和生存期［14］，且能有效预防化疗药物如奥沙利铂等带来的肝功能损害［15］。

本研究意义在于联合血管阻断疗法和抗血管生成治疗。贝伐单抗半衰期21 d，在体内维持较长时间有效浓度，经导管直接灌注贝伐单抗，可做到靶向药物靶向灌注，能有效抑制TACE后VEGF高表达，并促进肿瘤血管正常化，减少因VEGF增高所致肿瘤进展及复发。

贝伐单抗直接经导管灌注至肝癌供血血管，与Britten等［16］经静脉给药不同，用药量明显减少，不良反应发生率较低。13例患者术后不良反应大多为Ⅰ度及Ⅱ度，经对症处理后明显好转。6例患者出现栓塞后综合征，其中5例为Ⅰ度。术后1周内患者会出现一过性肝功能受损表现，11例患者出现转氨酶升高，其中2例Ⅳ度，究其原因，可能与肝内病灶较多，碘油用量较多有关。2例患者出现高胆红素血症，5例出现栓塞后综合征。以上不良反应主要由介入治疗引起，本研究结果与Ren等［17］报道肝癌介入术后不良反应基本一致。2例患者出现过敏反应，但反应程度轻微，抗过敏治疗后恢复良好；2例患者有黑便，但出血量较少，并未给予特殊处理。本研究中13例患者中无一例出现胃肠道穿孔，高血压，肝功能衰竭等其他严重并发症，表明经动脉灌注贝伐珠单抗联合TACE治疗肝细胞肝癌是安全的。

本组13例患者中，10例为BCLC分期C期患者，3例为D期。术后复查有2例疾病部分缓解，8例患者保持稳定，仅有3例疾病继续进展。至成稿前13例患者中位总生存时间已达410 d，较类似分期患者明显延长［18］。另外，13例患者经动脉灌注贝伐单抗后，6例肝功能Child-Pugh分级上升，6例保持稳定，仅有1例下降。这或许与VEGF可作用于肝窦内皮细胞（SEC）降低基质金属蛋白酶（MMP-9）的表达有关［19］，而MMP-9在窦周基质降解及肝窦扩张中发挥重要所用，因此贝伐单抗封闭VEGF后，可降低MMP-9的表达，进而改善患者肝功能［15］。

经肝动脉灌注贝伐单抗联合TACE，在治疗TACE抵抗性肝癌中，方法安全，患者能从中获益，在改善患者肝功能，阻止肝脏功能进一步恶化方面，初步显示出较好作用。

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Transarterial infusion of bevacizumab combined w ith TACE for the treatment of TACE-refractory HCC：therapeutic analysis of 13 cases

CAO Geng-fei，JIWei-zheng，GU Jun-peng，ZHU Di-wen，ZHANG Hai-xiao，REN Wei-xin.Department of Interventional Radiology，First Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi，the Xinjiang Uygur Autonomous Region 830054，China

RENWei-xin，E-mail：cjr.renweixin@vip.163.com

ObjectiveTo investigate the safety and efficacy of transarterial infusion of bevacizumab combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in treating TACE-refractory hepatocellular carcinoma（HCC）.MethodsDuring the period from October 2012 to September 2013 at author’s hospital，a total of 584 patients underwent TACE.Of the 584 patients，TACE-refractory HCCwas observed in 13.Then transarterial infusion of bevacizumab togetherwith conventional TACE was carried out in these patients.After the treatment the tumor response was evaluated according to themodified response evaluation criteria in solid tumors（mRECIST）.The patient’s physical ability scores and liver functionswere determined before and after the treatment.Progression free survival time and overall survival time were recorded.The results were analyzed.ResultsOf the 13 patients，partial response was obtained in 2，stable disease in 8 and progressive disease in 3.Improvement of patient’s physical ability scores was observed in 6 patients，and improved liver function was seen in 6 patients.Themedian progression free survival time and overall survival time were 356.5 days and 410.0 days respectively.No procedure-related death or severe complications occurred.Conclusion For the treatment of TACE-refractory HCC，transarterial infusion of bevacizumab combined with conventional TACE is safe and effective.（J Intervent Radiol，2015，24：69-73）

hepatocellular carcinoma；bevacizumab；transcatheter arterial chemoembolization；TACE-refractory tumor

R735.7

B

1008-794X（2015）-01-0069-05

2014-05-23）

（本文编辑：俞瑞纲）

10．3969／j．issn．1008－794X．2015．01．016

830054 乌鲁木齐 新疆医科大学第一附属医院介入放射科

任伟新 E-mail：cjr.renweixin@vip.163.com