正清风痛宁与西药对比治疗膝骨性关节炎的荟萃分析

杨 洁， 曾 慧， 郑 芳

（武汉大学中南医院基因诊断中心，湖北武汉430071）

正清风痛宁与西药对比治疗膝骨性关节炎的荟萃分析

杨 洁， 曾 慧， 郑 芳*

（武汉大学中南医院基因诊断中心，湖北武汉430071）

目的分析正清风痛宁 （盐酸青藤碱）治疗膝骨性关节炎的临床效果。方法以 “正清风痛宁”、“膝关节骨性关节炎”、“膝骨性关节炎”、“zhengqingfengtongning”、“Osteoarthritis of the knee”、“knee osteoarthritis”为关键词检索中英文数据库，检索时间是1990年—2014年11月。整理完数据后使用Revman 5.1软件进行Meta分析。结果纳入12个随机对照实验，共930例患者。对于膝骨性关节炎的短期疗效，使用正清风痛宁组要明显优于单独使用西药组 （OR=1.93，P＜0.000 1）；同时，结合亚组分析的数据表明，无论正清风痛宁是单独使用还是联合西药使用，其效果都明显优于单独使用西药组（OR=1.86，P=0.02；OR=1.98，P=0.002）；然而对于治疗膝骨关节炎的6个月远期结局使用正清风痛宁组和单独用西药组相比无显著差异 （OR=1.64，P=0.10）。结论使用正清风痛宁医治膝骨性关节炎的短期效果要明显优于单独使用西药。但是对于6个月的远期结局二者的差异并不显著。

膝骨性关节炎；正清风痛宁；随机对照实验；荟萃分析

膝骨性关节炎（knee Osteoarthritis，KOA）好发于中老年人，本质是膝关节的退行性非炎症性病变，常有关节痛和畸形并伴有活动障碍，其病理的主要变化是关节边缘的的软骨面变性和继发性新骨形成［1］，是中老年人伤痛和残疾的主要原因之一。目前骨关节炎的治疗方法是以非甾体抗炎药，激素等一些传统西药和手术治疗为主，但不良反应多，效果不佳。正清风痛宁的药用成分是盐酸青藤碱，青藤碱是一种从中药清风藤中提取出来的单体生物碱，它的主要功能是抗炎、镇痛、免疫调节和改善关节肿胀疼痛和屈伸不利。日前临床上已经投入使用正清风痛宁片、毛青藤总碱片和盐酸青藤碱注射液等制剂。正清风痛宁作为一种上市的新药，其疗效有待于进一步观察分析。目前国内出现了许多用正清风痛宁治疗KOA的临床研究，但其疗效是否要优于西药，尚缺乏相关的循证医学证据，所以本文就以循证医学为指导，对正清风痛宁对KOA的治疗效果进行Meta分析，目的是给临床上的决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索中文数据库：选用中国知网、万方数据库、中国生物医学文献服务系统、维普中文期刊数据库和中文生物医学期刊数据库为资源库检索从1990—2014年11月所有正清风痛宁治疗KOA的RCT；检索词：“膝关节骨性关节炎”或者 “膝骨性关节炎”和 “正清风痛宁”。英文数据库：选用PubMed，Embase和Cochrane图书馆为资源库检索1990—2014年11月所有正清风痛宁治疗KOA的RCT；检索词：“knee Osteoarthritis”or“Osteoarthritis of the knee”or“KOA”and“Zhengqjngfengtongning”。

1.2 纳入标准 选用cochrane系统评价方法。①研究类型：随机对照实验。②研究人群：按照公认的标准诊断为膝骨性关节炎。③干预措施：实验组治疗用药为正清风痛宁注射液、正清风痛宁片剂或者正清风痛宁联用其他西药，不包括青风藤为组分的中药汤剂、膏剂，熏蒸洗剂以及各种青风藤制剂；对照组用西医治疗。

1.3 纳人文献的方法学质量评价 由两名评价员提取和交叉核对符合标准的实验研究，如果有不同意见则通过讨论来解决。

1.4 文献排除标准 动物研究、非西药对照组、重复报告。

1.5 使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件，由两人共同录入并分析和统计数据。计数资料的统计分析选用比值比（OR）和95%CI；计量资料则选用SMD及其95%CI表达。根据可能出现异质性的因素进行亚组分析，如果计算出来的结果有明显的统计学异质性 （P≤0.1，I2≥50%）时，分析时需要应用随机效应模型（random effects model）并使用一些方法如分亚组和敏感性分析去检查异质性的来源，反之则应用固定效应模型进行分析（fixed Effectsmodel）。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 检索医学文献58篇，初筛得到符合的文献30篇，二次筛出符合标准的文献共计23篇，经阅读全文后最终纳入12［2-13］篇。共930例KOA患者。其一般情况如表1所示。

表1 纳入研究的基本情况与治疗方法Tab.1 Basic information and therapeuticmethods for study inclusion

2.2 Meta分析结果

2.2.1 使用正清风痛宁组与未使用组的临床近期疗效对比 首先，对使用正清风痛宁组和未使用组的临床疗效对比分析纳入12篇文献［2-13］，异质性结果显示I2=0%，P=0.69，所纳入的各项研究间没有明显的异质性，是以分析数据时选择固定效应模型。分析结果显示OR=1.93，95%CI= 1.39-2.68，P＜0.000 1，使用正清风痛宁组的临床疗效明显优于未使用组，如图1。在进一步的分析中，将实验组分为单独使用正清风痛宁组6篇［2-7］和正清风痛宁联合西药组6篇［8-13］，结果显示单独使用正清风痛宁组vs单独使用西药组OR= 1.86，P=0.02，正清风痛宁+西药组vs单独使用西药组OR=1.98，P=0.002，如图2。结果说明无论是单独使用正清风痛宁还是正清风痛宁联合西药治疗KOA的临床疗效都要优于单独使用西药的治疗效果。

进一步对正清风痛宁的远期疗效进行分析，分析中统一对六个月的远期疗效进行分析。纳入文献4篇［2-4，13］，分析结果显示OR=1.64，P=0.10，正清风痛宁对于KOA的远期疗效与单独使用西药对比没有显著性差异，如图3。

2.2.2 发表偏倚 采用漏斗图对文献发表偏倚进行评估，本研究中所有Meta分析的漏斗图显示基本对称。如图4。

2.2.3 敏感性分析 敏感性分析通过逐次剔除单个研究来进行，检验剔除单个研究是否会改变整合的结果。敏感性分析结果显示，Meta分析结果稳定，并不因单个研究的剔除而发生明显的结果改变。

图1 使用正清风痛宁组与单独使用西药组总对比Fig.1 Com parison between ZQFT group vs pure chem icals group

图2 单独使用正清风痛宁组vs单独使用西药组与正清风痛宁+西药组vs单独使用西药组亚组分析Fig.2 Subgroup analyses between pure ZQFT use group vs pure chem icals use group and ZQFT plus chem ical use group vs pure chem icals use group

3 讨论

本研究共纳入12个以有效率为疗效判定标准的临床研究。其中6个研究组是正清风痛宁和西药对比研究，6个研究是正清风痛宁合并西药和西药的对比研究。总体和亚组的异质性分析结果显示任一对比研究中其I2均小于50%，P值均大于0.05，说明各研究间并不存在显著性的异质性，因而对比研究均采用固定效应模型进行进一步分析。进一步的疗效对比研究结果显示，无论总体还是亚组分析OR值均大于1，且P值均小于0.05，这提示使用正清风痛宁可以有效提高临床显效率，所以认为正清风痛宁单用或联合西药对比单独使用西药治疗KOA有一定的优势。但在6个月远期疗效分析中，结果显示，OR=1.64，P=0.10，使用正清风痛宁治疗组与未使用组在6个月远期疗效上并不存在疗效上的显著性差异。

图3 6个月远期疗效对比Fig.3 Long-term com parison（6months）on therapeutic effects

图4 使用正清风痛宁组与单独使用西药组漏斗图总对比Fig.4 Funnel p lots contrasting ZQFT use group vs the chem icals use group

有研究表明细胞因子的合成或者调节其活性是保护软骨和维持关节自身稳定以及控制骨性关节炎软骨破坏的关键［14］。细胞因子TNF-α和IL-1β可抑制软骨基质合成、诱导MMP的表达，这些炎症介质对膝骨性关节炎的软骨损伤起重要作用，同时细胞因子还可刺激骨内的PGE2合成而引发关节内发生炎症反应［15］。纳入的12篇文献中其中有2篇［5-6］研究的分析结果显示正清风痛宁较西药更能明显的抑制血清IL-1β及TNF-α的分泌，说明其可以通过降低炎性细胞因子的过度表达，从而抑制炎症反应起到治疗骨关节炎的作用，但是其更多的作用机制有待于进一步研究。

虽然本研究经过了合理的设计和实施，但是其中仍然存在一些缺陷。第一，纳入的全部研究中只有5个研究描述不良反应，这可能会导致选择、实施和结果的测量偏倚，从而影响其结果和论证强度；第二，本实验纳入的12个研究在干预措施、对照用药、治疗时间、测量方法、评价标准、患者和对照选择等方面可能存在不同，各研究之间存在变异。第三，纳入文献数并不足够多，因而无法作更为全面的亚组分析。

综上所述，本研究通过使用meta分析方法对纳入的12篇文献共930例KOA患者进行分析显示正清风痛宁无论单用还是联合西药治疗KOA疗效均优于单独使用西药，但对于KOA的6月远期疗效，正清风痛宁相较于单独使用西药并无显著有效性。本研究关于正清风痛宁治疗KOA的临床研究可以对临床用药进行一定的指导。如果要对正清风痛宁治疗KOA的副作用进行进一步评价，需要今后合理设计随机对照大样本多中心并且双盲的中医药临床实验去客观记录正清风痛宁和对照组药物的不良反应。

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Com paring curative effects of Zhengqing Fengtongning and chem icalmedicines on knee osteoarthritis：M eta-analysis

YANG Jie， ZENG Hui， ZHENG Fang*
（Center for Gene Diagnosis，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China）

knee osteoarthritis（KOA）；Zhengqing Fengtongning（ZQFT）；randomized controlled trial；Meta-analysis

R287

：A

：1001-1528（2015）06-1197-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.009

2014-11-06

国家自然基金项目 （81270365）；国家973项目 （2012CB720600）

杨 洁 （1990—），女，硕士，研究方向为自身免疫性疾病诊断。Tel：13545174696，E-mail：2012203030035@whu.edu.cn

*通信作者：郑 芳 （1974—），女，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为复杂性疾病的易感基因分析。E-mail：zhengfang@ whu.edu.cn