盐酸氨基葡萄糖对膝骨关节炎患者血清IL－1β、MMP－9和TNF－α表达的影响和临床疗效

何忠斌 朱海波

江苏省淮安市淮阴医院风湿免疫科 223300

盐酸氨基葡萄糖对膝骨关节炎患者血清
IL－1β、MMP－9和TNF－α表达的影响和临床疗效

何忠斌 朱海波

江苏省淮安市淮阴医院风湿免疫科 223300

目的：观察盐酸氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）的疗效及其对血清白细胞介素－1β（IL－1β）、基质金属蛋白酶－9（MMP－9）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）的影响。方法：将80例KOA患者随机分为治疗组和对照组，治疗组口服盐酸氨基葡萄糖治疗，对照组口服美洛昔康治疗，各组均以8周为1个疗程，用ELISA法检测治疗前、后血清IL－1β、MMP－9和TNF－α的水平变化。比较两组治疗前、后膝关节功能LKSS评分、疼痛VAS评分及缓解疼痛时间的变化。结果：盐酸氨基葡萄糖能显著降低KOA患者血清中IL－1β、MMP－9和TNF－α的水平，优于对照组（P＜0.05），膝关节功能LKSS评分较对照组明显提高（P＜0.05），疼痛VAS评分及缓解疼痛时间两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：盐酸氨基葡萄糖能抑制KOA患者血清IL－1β、MMP－9和TNF－α的表达，能够改善膝关节功能，达到治疗KOA的作用。

盐酸氨基葡萄糖 膝骨关节炎 白介素－1β 基质金属蛋白酶－9 肿瘤坏死因子－α

骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）又称退行性关节炎、增生性关节炎，主要侵害滑膜、关节软骨和骨组织，导致关节疼痛、功能障碍及畸形，是一种随年龄上升而发生率显著增加的关节疾病[1]。其中，膝骨性关节炎（Knee osteoarthritis，KOA）是OA中最为常见的，其病因及发病机制尚未完全明确，目前主要有软骨酶降解学说、软骨下骨内高压学说、细胞因子学说、自由基学说等[2]。近年来有一些证据表明，炎症细胞因子，如：白细胞介素－1β（IL－1β）、基质金属蛋白酶－9（MMP－9）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）在KOA软骨细胞破坏及其基质衰退中发挥着重要作用[]。本研究旨在观察盐酸氨基葡萄糖治疗KOA的临床疗效以及其对KOA患者血清中IL－1β、 MMP－9和TNF－α的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2013年7月－2014年7月在我科门诊就诊的KOA患者80例，随机分为治疗组和对照组。治疗组40例，男19例，女21例，年龄45～75岁，平均年龄（64.5±10.8）岁，病程0.5～6年，平均病程（3.8±0.7）年。对照组40例，男18例，女22例，年龄46～78岁，平均年龄（66.7± 11.2）岁，病程0.6～7年，平均病程（3.9±0.8）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准 （1）符合2001年美国风湿病协会（American College of Rheumatology，ACR）制订的“KOA”临床诊断标准；（2）影像学应用Kellgren－Lawrence分级标准，选择Ⅰ～Ⅲ级的患者；（3）近1个月内未服过激素、非甾体抗炎药和（或）其他方法治疗者；（4）本研究经我院伦理委员会审议批准同意，受试对象治疗期间仅应用本研究方案治疗，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）合并心血管系统、消化系统、泌尿系统、恶性肿瘤、血液系统等严重原发性疾病者；（2）合并有膝关节骨折、半月板损伤、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节感染、骨肿瘤、骨结核、骨髓炎等其他疾病者；（3）有药物过敏史、过敏体质者；（4）依从性差，未能按时检查、服药，资料不全者。

1.4 治疗方法 治疗组予盐酸氨基葡萄糖片（生产批号HC20130102，江苏正大清江制药有限公司，规格750mg片）750mg，口服，早晚各1次，连服8周；对照组予以美洛昔康片（生产批号20121201，海南澳美华制药股份有限公司，规格7.5mg片）7.5mg，餐后服用，早晚各1次，连服8周。两组治疗期间停用其他NSAIDs药物、糖皮质激素及其他缓解关节痛药物。

1.5 疗效评定标准 膝关节功能采用Lysholm膝关节评分系统（Lysholm knee score，LKSS）进行评分，该系统有8项，满分100分，分值越高关节功能越好，包括支撑物的需求（5分）、跛行（5分）、肿胀（10分）、上下楼梯困难（10分）、下蹲困难（10分）、有无交锁（15分）、疼痛（25分）、关节不稳（25分）。疼痛评分采用视觉模拟评分法（Visual analogous scale，VAS），用1条10cm长的线段，0表示无痛，10表示最痛，让患者标出其目前疼痛的位置。疼痛缓解时间界定：疼痛评定达到VAS≤3时所需要的治疗时间。

1.6 观察指标 所有受试者于治疗前与治疗8周后；分别于空腹状态下抽取静脉血4ml，24h内将标本离心（3 000rmin，20min），分离血清，置于－20℃冰箱待检，并于4周内测定。IL－1β、MMP－9和TNF－α的检测采用酶联免疫吸附法（ELISA）法，试剂由武汉博士德生物上程有限公司提供，应用Baygene公司的ELX800酶标仪及芬兰Thermo公司的MK2洗板机，严格按说明书由专人进行操作。

1.7 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计量数据以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用完全随机设计的t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前、后血清IL－1β、MMP－9、TNF－α水平及LKSS、VAS评分比较 治疗前两组血清IL－1β、MMP－9、TNF－α水平及LKSS、VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗前、后血清IL－1β、MMP－9、TNF－α水平比较，两组治疗后均较治疗前显著下降（P＜0.05），治疗组下降更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前、后膝关节功能LKSS、疼痛VAS评分比较，两组治疗后与治疗前相比差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后比较LKSS评分差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组，但VAS评分治疗后两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 患者血清IL－1β、MMP－9、TNF－α水平及VAS、LKSS评分比较（±s）

表1 患者血清IL－1β、MMP－9、TNF－α水平及VAS、LKSS评分比较（±s）

注：＊与治疗前比较，P＜0.05，＃与对照组比较，P＜0.05。

指标治疗组（n＝40）对照组（n＝40）治疗后IL－1β（pgml）123.3±11.9 69.4±7.7＊＃120.9±10.7 80.8±8.3治疗前治疗后治疗前＊TNF－α（pgml）65.6±8.3 36.7±12.4＊＃63.9±9.0 47.7±10.6＊MMP－9（pgml）43.7±4.5 26.5±2.7＊＃42.1±3.9 36.8±3.6＊VAS 7.8±1.5 2.8±0.9＊7.7±1.6 2.9±1.1＊LKSS 66.7±8.8 89.2±10.2＊＃67.8±7.9 79.4±9.7＊

2.2 两组疼痛缓解时间比较 治疗组疼痛缓解时间为（3.66±1.78）周，对照组为（3.89±1.47）周，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

KOA是一种常见于中老年人群的关节退行性疾病，年龄在55～65岁的人群中，KOA的发病率高达40%[5]。目前KOA的病因病机不明，导致临床上不能有效的控制其病情进展。KOA的病理特点为关节软骨变性、坏死、软骨下及关节边缘骨反应性增生、硬化，导致骨赘形成。近年来研究发现，KOA发病机制可能与免疫紊乱有关，并有多种炎性因子参与其中[4]。

KOA是由多种细胞因子和炎症介质参与的炎症过程，细胞因子IL－1β、TNF－α是炎症反应的始动因素[6]。细胞因子IL－1β、TNF－α通过刺激软骨细胞退变，刺激滑膜细胞分泌前列腺素E2，引起基质降解酶，尤其是基质金属蛋白酶（MMPs）家族的产生，抑制Ⅱ型胶原的合成[7]。其中，MMP－9是金属蛋白酶家族的主要成员之一，又称为明胶酶B，分子量为92kD，由间质细胞，如毛细血管内皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞分泌，参与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞和基质角质细胞核迁移等[8]，并通过降解胶原促进骨关节炎的发生[9]。同时，IL－1β有促进滑膜细胞黏附因子表达作用，从而加重滑膜炎症及骨的吸收[10]，TNF－α还能够引起局部毛细血管通透性增加，加重局部组织水肿和炎症浸润[11]。

盐酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，天然存在于人体关节软骨中，是关节软骨中蛋白多糖的主要成分之一[12]。其可抑制基质金属蛋白酶的活性，阻断IL－1β、TNF－α对软骨的破坏，修复和重建关节软骨，延缓病情的进展，是治疗KOA的特异性药物[13]。临床研究也证实氨基葡萄糖具有的抗氧化、抗炎症特性，对骨关节炎有改善作用[14]。

本研究显示，盐酸氨基葡萄糖治疗KOA 8周后能显著降低KOA患者血清中IL－1β、MMP－9、TNF－α的水平（P＜0.05），优于美洛昔康组，并能有效地改善膝关节功能。表明盐酸氨基葡萄糖确实可以抑制炎性因子的分泌，阻断骨关节的炎症反应，其作用机制可能是通过抑制IL－1β、MMP－9、TNF－α的释放来实现的。

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（本文通讯作者：朱海波）

（编辑羽飞）

The Influence of Glucosamine Hydrochloride on the Expression of Serum IL－1β，MMP－9 and TNF－αof Knee Osteoarthritis and the Clinical Curative Effect

HE Zhongbin，ZHU Haibo.Huaiyin Hospital of Huaian City，Jiangsu Province 223300

Objective：Observe the clinical curative effect of glucosamine hydrochloride on knee osteoarthritis（KOA）and the influence on serum interleukin－1β（IL－1β），matrix metalloproteinases－9（MMP－9）and tumor necrosis factor－α（TNF－α）.Methods：Divide 80KOA patients into 2groups randomly；the treatment group takes glucosamine hydrochloride orally while the control group takes meloxicam for 8weeks（one course of treatment）.ELISA method is applied to inspect the change of level of serum IL－1β，MMP－9and TNF－αbefore and after treatment.Compare the change of LKSS scores of knee joint function，pain VAS score and the time of pain relief of two groups before and after the treatment.Results：Glucosamine hydrochloride could reduce the level of IL－1β，MMP－9，and TNF－αin the serum of KOA patients significantly，which is better than that of control group（P＜0.05）；the knee joint function LKSS score is improved compared to the control group（P＜0.05）；the difference of pain VAS score and pain relief time of the two groups has no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion：Glucosamine hydrochloride can inhibit the expression of IL－1β，MMP－9and TNF－αand can improve the function of knee joint thus to achieve the effect of treatment of KOA.

Glucosamine hydrochloride，Knee osteoarthritis，Interleukin－1β，Matrix metalloproteinases－9，Tumor necrosis factor－α

R684.3

A

1001－7585（2015）12－1566－03

2015－01－22