注射用埃索美拉唑钠的研制及其稳定性考察

徐晓娟+唐云

摘 要：目的 研究开发注射用埃索美拉唑钠。筛选制剂处方和工艺，并建立其质量控制方法，考察其稳定性。方法 对络合剂种类及用量、原辅料加入顺序、中间体pH值及稳定性、过滤除菌、灌装量、冻干工艺及成品水分等进行筛选，确定其处方和工艺。对制剂的性状、鉴别、碱度、有关物质、水分、异构体和含量等项目进行研究，建立质量控制方法，并考察其配伍稳定性及放样稳定性。结果 通过处方工艺筛选以及影响因素试验，确定了最佳处方和制备工艺。按照优化出来的最佳处方及工艺，制备3批样品，并对其产品质量进行检测，结果均合格。结论 该制剂处方合理，制备工艺可行，质量可控，稳定性良好。

关键词：埃索美拉唑钠 处方工艺 质量控制 稳定性

中图分类号：R965 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2014）12（a）-0206-04

随着社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的改变，吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，给患者带来极大的痛苦，且生活质量下降。因此，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注。基于以上原因，开发生产安全、有效的抗消化性溃疡药物已成为目前药物研究开发的重点和热点之一。

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI），通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，是壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，埃索美拉唑较奥美拉唑具有更高的生物利用度和更好的药代动力学性质[1～2]。埃索美拉唑为弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制[3～8]。埃索美拉唑钠是埃索美拉唑的钠盐，其水溶性较好，但pH依赖性较强，且溶液状态下不太稳定，适合开发成冻干制剂。其适用于口服不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者，我们以上市药品“注射用埃索美拉唑钠”为参比制剂，进行仿制研究，开发出适应大生产的处方工艺等，现将研究结果报道如下。

1 仪器与试药

仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；pHS-3C型酸度计（上海雷磁仪器厂）；XP204电子天平（METTLER TOLEDO公司）；聚丙烯过滤器（0.2μm，Millipore公司）；YB-2型澄明度检测仪（天津大学精密仪器厂）；Lyo-5冷冻干燥机（上海东富龙科技有限公司）；V20型卡尔费休水分测定仪（METTLER TOLEDO公司）。

试药：埃索美拉唑钠原料药（江苏正大丰海制药有限公司，批号：20120606）；依地酸二钠（湖南尔康制药有限公司，批号：20110501）；依地酸钙钠（湖南尔康制药有限公司，批号：20110506）；奥美拉唑对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100367-201104，含量100.0%）；耐信（阿斯利康制药有限公司，批号：PANG（分：1108023）；其他试剂均为市售分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方用量筛选

参考耐信?粉针处方组成，每支采用1.5 mg依地酸二钠，我们选用依地酸二钠、依地酸钙钠作为金属离子络合剂，分别采用每支含1.5 mg、1.0 mg以及不含金属离子络合剂样品，对各处方药液中间体、冻干后成品进行检测，并进行60 ℃高温及光照（4500±500 Lx）影响因素实验。结果显示，产品放影响因素60 ℃10天，5个处方样品性状、水分、碱度等指标无明显变化，最大单杂和总杂较0时有所增加，但无明显差异；光照（4500±500 Lx）10天，5个处方产品颜色均变为淡绿色，水分、碱度等指标无明显变化，最大单杂和总杂升高，但无明显差异；60℃10天及光照（4500±500Lx）10天，5个处方不溶性微粒均有所增加，但相同量依地酸二钠和依地酸钙钠的样品，前者不溶性微粒小于后者；相同络合剂，用量加大，不溶性微粒减少，无络合剂样品不溶性微粒最高。考虑耐信?粉针上市多年，其处方组成安全、有效，结合处方筛选结果，最终确定处方与市售处方一致。

2.2 制备工艺

该品为注射用无菌冻干粉末，生产过程主要包括药液配制、无菌过滤、灌装、冷冻干燥等。由于其结构中亚砜基的存在，埃索美拉唑钠在酸性介质中极其敏感。埃索美拉唑钠水溶液的稳定性完全依赖于溶液的pH值，随pH值的下降降解的程度增加，且低的pH值导致水溶液中埃索美拉唑析出。因此，我们对制备工艺进行了详细的研究。

2.2.1 原辅料投入顺序

40 mg埃索美拉唑钠在1.5 mL水溶液中pH值在10.5左右，而依地酸二钠水溶液的pH在4～6之间。设计如下3个工艺方案进行实验，考察配制过程中投料顺序是否对样品稳定性产生影响。

结果显示，三种工艺，产品有关物质无明显差别，但含量有所差异，工艺2含量正常，工艺1、工艺3含量均偏低。原因在于低pH值导致水溶液中埃索美拉唑游离析出。因此药液配制过程中工艺2的投料顺序最佳。

2.2.2 中间体pH值研究

我们将依地酸二钠溶解后，先用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH，然后再加入埃索美拉唑钠，具体流程如图2，考察中间体2～3的pH对成品质量的影响。

（1）中间体2 pH值研究。

照图2工艺流程，取注射用水冷却，平行8份，均加入处方量依地酸二钠溶解后，一份不调节pH值，其余7份分别用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6、7、8、9、10、11、12，加入主药溶解，测定中间体含量。结果显示，依地酸二钠水溶液不调节pH或调节pH值在8以下时，加入主药后，均有少量油状物析出，药物含量偏低；pH值在8及以上时，加入主药溶解后溶液澄清，含量正常。

随后，我们将pH值8～12的样品溶液灌装后冻干，并将冻干样品进行影响因素实验，观察冻干样品外观、测定碱度、水分、有关物质。结果显示，中间体1、2的pH值在8～10时埃索美拉唑含量下降。因此，暂定配制工艺为，取冷却后处方量注射用水，加入依地酸二钠溶解后，调节pH为10～12，再加入主药埃索美拉唑钠进行溶解。endprint

（2）中间体3 pH研究。

照图2工艺流程，取注射用水冷却，加入依地酸二钠溶解后，用1 mol/L的氢氧化钠调节pH值至11，加入主药溶解后（pH值约10.6），用1 mol/L盐酸或氢氧化钠溶液调节pH值至8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0，观察实验现象。结果表明，中间体3的pH值在9.5及以下时有无色透明油状物析出，我们将pH在10.5及以上的样品进行冻干，并进行影响因素实验。结果表明，中间体3的pH值在10.5～11.5范围内产品质量均符合要求，pH在12时冻干后碱度不符合要求。因此确定中间体3的pH在10.5～11.5之间。

2.2.3 中间体3稳定性研究

在配制过程中，埃索美拉唑钠水溶液中间体（即中间体3）稳定性直接关系到成品的质量，因此我们对溶液配制时温度、光照及充氮与否、存放时间等进行了考察。将药液分别置于20 ℃、40 ℃、光照等条件下放置，考察不同时间点溶液的性状、pH值、有关物质的变化。结果显示，中间体溶液充氮气与否，对溶液的稳定性无明显影响；中间体溶液20 ℃放置3 h，性状、pH值、有关物质基本不变，放置6 h时性状、pH基本不变，有关物质有所增加；而中间体溶液40 ℃放置过程中有关物质明显升高；光照（4500±500 Lx）1 h与自然光照3 h溶液性状、pH值、有关物质基本不变。因此，确定灌装过程中中间体在20 ℃下保存，且不超过3 h。

2.2.4 过滤材料相容性、除菌实验

我们委托Millipore公司对本产品进行了过滤材料相容性、除菌实验验证，结果我们选用的0.2 μm亲水性聚醚砜膜和0.2 μm亲水性滤芯过滤器均符合生产要求，可有效除去不溶物、微生物等。

2.2.5 灌装量确定

模拟临床，使用0.9%氯化钠注射液对埃索美拉唑钠冻干粉针成品进行复溶实验。结果发现有4%损失，为确保临床剂量准确，每瓶装量增加4%以抵消复溶时的损失。

2.2.6 冻干工艺筛选

冻干工艺直接影响到制剂的外观、复溶速度、水分及稳定性。该品共晶点约在-17 ℃，我们选择两个冻干参数进行比较研究（见表1）。

取配制好埃索美拉唑钠溶液按上述两冻干工艺进行冻干，并对成品进行检测，结果显示样品的外观无明显差异，杂质、水分无明显差异，复溶、溶液澄清度均良好。工艺1冻干周期明显短于工艺2。因此，我们选择冻干周期短的工艺1。

2.2.7 成品水分考察

由于成品的水分对产品稳定性可能有影响，因此我们对成品水分进行了考察。通过改变解析干燥时间，获得不同水分的冻干样品。将各样品进行60 ℃高温及光照（4500±500 Lx）影响因素实验，结果确定成品水分不得过5%。

2.3 完整的处方工艺

处方组成：每支采用1.56 mg依地酸二钠、埃索美拉唑钠44.2 mg

工艺组成：取处方量注射用水，降温至20 ℃以下，加入依地酸二钠搅拌溶解，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值10～11，加入埃索美拉唑钠，搅拌溶解，制品全速降至-40 ℃，维持2 h，以10 ℃/h速度升温至0 ℃，维持真空0.15±0.05 mbar，至水迹线消失，继续维持2～4h。以10 ℃/h速度升温至30 ℃，保温干燥，当压力升高实验△P≤0.05 mbar/min，达到干燥终点。出柜，轧盖，即得。

3 质量控制

该品为埃索美拉唑钠的无菌冻干制剂。平均装量按埃索美拉唑计应为标示量的97.0%～109.0%。

3.1 性状

该品为白色疏松块状物或粉末。

3.2 鉴别

按中国药典方法鉴别[9]。

3.3 检查

3.3.1 碱度

pH值应为10.0～11.0（中国药典2010版二部附录Ⅵ H）。

3.3.2 溶液澄清度

取该品1瓶，加0.9%氯化钠溶液5.2 ml溶解后，立即在照度为1000 Lx伞棚灯下检视，溶液应澄清。

3.3.3 异构体

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

取该品1瓶，加稀释剂（pH=11.0磷酸盐缓冲液）溶解并定量稀释制成每1 mL中约含埃索美拉唑0.8 mg的溶液，精密量取1 mL，置20 mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20 ?L注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有对映异构体峰，其峰面积不得大于异构体与埃索美拉唑峰面积之和的0.2%。

3.3.4 有关物质

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

取该品5瓶，分别加流动相适量使内容物溶解，并移至同一200 mL量瓶中，加流动相稀释制成每1 mL中含埃索美拉唑约1.0 mg的溶液，即得供试品溶液（临用新制）；精密量取供试品溶液1 mL，置100 mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液10 ?L注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使埃索美拉唑色谱峰的峰高约为满量程的20%～25%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。埃索美拉唑峰的相对保留时间为1.0，杂质G、杂质I、杂质A、杂质H和杂质F的相对保留时间分别为0.2、0.3、0.5、1.2和1.9，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质I峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.3倍（1.3%），杂质H峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.9倍（0.9%），杂质D峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），杂质A和杂质G峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%），杂质F按校正后的峰面积计算（乘以校正因子0.72）不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），杂质F的峰面积与其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.6倍（2.6%）。endprint

3.3.5 水分

埃索美拉唑钠有引湿性，成品的水分对产品稳定性有影响，因此照水分测定法（中国药典2010版二部附录Ⅷ M第一法A）测定，水分不得过5.0%。

3.3.6 其他

应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010版二部附录ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

取该品5瓶，分别加稀释剂（pH=11.0磷酸盐缓冲液）溶解后转移至同一200 mL量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取奥美拉唑对照品10 mg于100 mL量瓶中，加甲醇约5 mL使溶解后，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算埃索美拉唑钠的含量。

4 稳定性考察

4.1 配伍稳定性

根据注射用埃索美拉唑钠说明书中的使用指导，采用生产规模样品（批号：121018）及市售耐信（批号：PANG），模拟临床用药，考察在12 h内，注射用埃索美拉唑钠与5 mL0.9%氯化钠溶液和100 mL0.9%氯化钠溶液配伍后的性状、碱度、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标，总结配伍后放置过程中的变化，为临床用药提供依据。结果显示，该品与5 ml 0.9%氯化钠溶液和100 mL 0.9%氯化钠溶液配伍放置12 h，性状、碱度、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标稳定，有关物质在标准范围内，含量基本无变化。确定自制注射用埃索美拉唑钠冻干粉配伍使用与市售制剂一致。

4.2 稳定性试验

注射用埃索美拉唑钠（批号：121016、121018、121020）稳定性试验样品均采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用镀聚四氟乙烯类膜丁基橡胶塞包装。通过40±2 ℃/RH75±5%加速试验6个月、30±2 ℃/RH65±5%加速6个月，25±2 ℃/RH 60±10%长期稳定性试验12个月考察其稳定性。光照条件下，有关物质发生明显的变化，因为埃索美拉唑（钠）对光照敏感，并结合原研产品的贮藏要求，该品需遮光、密闭保存；40 ℃加速试验条件下，有关物质发生明显变化，而在30 ℃加速试验条件下，有关物质变化较小，结合原研产品的贮藏要求，该品应在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和长期12月数据表明，产品性状、溶液澄清度、可见异物、有关物质、水分、pH值、含量等指标符合要求。

5 讨论

（1）质子泵抑制剂是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。埃索美拉唑作为奥美拉唑的单一异构体质子泵抑制剂，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如：吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

（2）注射用埃索美拉唑钠为无菌冻干制剂，需配伍0.9%氯化钠溶液使用。产品在生产及使用过程中易引入金属离子，而金属离子对拉唑类药物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，输液中金属离子可能会使药物不溶性微粒增加，继而发生沉淀，故需加入金属离子络合剂来控制金属离子水平。常用的金属离子络合剂有依地酸二钠、依地酸钙钠等，我们筛选结果发现依地酸二钠在抑制不溶性微粒时效果优于依地酸钙钠。

（3）注射用埃索美拉唑钠的配制工艺对产品的含量有直接的影响，公开的资料及文献中均未提及该内容，我们在进行固体辅料相容性时发现，按标准的含量测定方法，测定结果较正常值低6%左右，经配制工艺研究分析，pH值越低，埃索美拉唑钠越不稳定，随着溶液酸性的增加，不溶于水的游离态埃索美拉唑（油状物）析出，导致含量检测结果偏低。我们最终采用配制工艺为：取处方量注射用水，降温至20 ℃以下，加入依地酸二钠搅拌溶解，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，加入埃索美拉唑钠，搅拌溶解。

（4）参照进口标准，在水分项下计算公式中提到增加4%装量。经分析，增加的4%装量用于抵消复溶时损失。因此模拟临床，使用0.9%氯化钠注射液进行复溶实验，约有4%的损失，与进口标准中提到的增加4%装量一致。我们在生产投料时同时放大主药、辅料等量，确保每批收率。

（5）生产中常用活性炭除去细菌内毒素，而活性炭在酸性条件下吸附效果相对较好，碱性条件下易产生脱胶等情况，埃索美拉唑钠水溶液为碱性，不适合用活性炭。因此，我们在制剂过程中不加入活性炭，而对埃索美拉唑钠原料的细菌内毒素进行了严格的控制，并在灌装前采用滤膜过滤，几批产品细菌内毒素检测结果均符合要求。

（6）冻干工艺直接对产品的质量产生影响，且冻干周期的长短直接关系到车间生产能耗，我们对冻干工艺进行了研究，确定采用冻干周期较短的工艺，既保证了产品的质量同时又降低了生产成本。

（7）在辅料相容性时我们发现，在光照条件下，埃索美拉唑钠与依地酸二钠混合物颜色由白色变为黄色，但制备成冻干制剂放置影响因素时，光照条件性样品变色淡绿色，其具体产生机制尚需要进一步的研究。

参考文献

[1] 孙洁，张海宁，朱国卿.埃索美拉唑的临床应用[J].实用药物与临床，2008，11 （5）：314-315.

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[7] 陈达民.比较埃索美拉唑和奥美拉唑对胃食管反流病症状病人24小时胃内pH的影响[J].国外医学（消化系疾病分册），2002（4）：248.

[8] 余敏，肖云川，余能，等.埃索美拉唑钠有关物质中奥美拉唑磺酰化物的HPLC定位分析[J].中国抗生素杂志，2012，37（10）：773-775.

[9] 国家药典委员会编.《中国药典》2010年版，二部[S].北京：中国医药科技出版社，2010，1.endprint

3.3.5 水分

埃索美拉唑钠有引湿性，成品的水分对产品稳定性有影响，因此照水分测定法（中国药典2010版二部附录Ⅷ M第一法A）测定，水分不得过5.0%。

3.3.6 其他

应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010版二部附录ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

取该品5瓶，分别加稀释剂（pH=11.0磷酸盐缓冲液）溶解后转移至同一200 mL量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取奥美拉唑对照品10 mg于100 mL量瓶中，加甲醇约5 mL使溶解后，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算埃索美拉唑钠的含量。

4 稳定性考察

4.1 配伍稳定性

根据注射用埃索美拉唑钠说明书中的使用指导，采用生产规模样品（批号：121018）及市售耐信（批号：PANG），模拟临床用药，考察在12 h内，注射用埃索美拉唑钠与5 mL0.9%氯化钠溶液和100 mL0.9%氯化钠溶液配伍后的性状、碱度、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标，总结配伍后放置过程中的变化，为临床用药提供依据。结果显示，该品与5 ml 0.9%氯化钠溶液和100 mL 0.9%氯化钠溶液配伍放置12 h，性状、碱度、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标稳定，有关物质在标准范围内，含量基本无变化。确定自制注射用埃索美拉唑钠冻干粉配伍使用与市售制剂一致。

4.2 稳定性试验

注射用埃索美拉唑钠（批号：121016、121018、121020）稳定性试验样品均采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用镀聚四氟乙烯类膜丁基橡胶塞包装。通过40±2 ℃/RH75±5%加速试验6个月、30±2 ℃/RH65±5%加速6个月，25±2 ℃/RH 60±10%长期稳定性试验12个月考察其稳定性。光照条件下，有关物质发生明显的变化，因为埃索美拉唑（钠）对光照敏感，并结合原研产品的贮藏要求，该品需遮光、密闭保存；40 ℃加速试验条件下，有关物质发生明显变化，而在30 ℃加速试验条件下，有关物质变化较小，结合原研产品的贮藏要求，该品应在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和长期12月数据表明，产品性状、溶液澄清度、可见异物、有关物质、水分、pH值、含量等指标符合要求。

5 讨论

（1）质子泵抑制剂是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。埃索美拉唑作为奥美拉唑的单一异构体质子泵抑制剂，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如：吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

（2）注射用埃索美拉唑钠为无菌冻干制剂，需配伍0.9%氯化钠溶液使用。产品在生产及使用过程中易引入金属离子，而金属离子对拉唑类药物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，输液中金属离子可能会使药物不溶性微粒增加，继而发生沉淀，故需加入金属离子络合剂来控制金属离子水平。常用的金属离子络合剂有依地酸二钠、依地酸钙钠等，我们筛选结果发现依地酸二钠在抑制不溶性微粒时效果优于依地酸钙钠。

（3）注射用埃索美拉唑钠的配制工艺对产品的含量有直接的影响，公开的资料及文献中均未提及该内容，我们在进行固体辅料相容性时发现，按标准的含量测定方法，测定结果较正常值低6%左右，经配制工艺研究分析，pH值越低，埃索美拉唑钠越不稳定，随着溶液酸性的增加，不溶于水的游离态埃索美拉唑（油状物）析出，导致含量检测结果偏低。我们最终采用配制工艺为：取处方量注射用水，降温至20 ℃以下，加入依地酸二钠搅拌溶解，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，加入埃索美拉唑钠，搅拌溶解。

（4）参照进口标准，在水分项下计算公式中提到增加4%装量。经分析，增加的4%装量用于抵消复溶时损失。因此模拟临床，使用0.9%氯化钠注射液进行复溶实验，约有4%的损失，与进口标准中提到的增加4%装量一致。我们在生产投料时同时放大主药、辅料等量，确保每批收率。

（5）生产中常用活性炭除去细菌内毒素，而活性炭在酸性条件下吸附效果相对较好，碱性条件下易产生脱胶等情况，埃索美拉唑钠水溶液为碱性，不适合用活性炭。因此，我们在制剂过程中不加入活性炭，而对埃索美拉唑钠原料的细菌内毒素进行了严格的控制，并在灌装前采用滤膜过滤，几批产品细菌内毒素检测结果均符合要求。

（6）冻干工艺直接对产品的质量产生影响，且冻干周期的长短直接关系到车间生产能耗，我们对冻干工艺进行了研究，确定采用冻干周期较短的工艺，既保证了产品的质量同时又降低了生产成本。

（7）在辅料相容性时我们发现，在光照条件下，埃索美拉唑钠与依地酸二钠混合物颜色由白色变为黄色，但制备成冻干制剂放置影响因素时，光照条件性样品变色淡绿色，其具体产生机制尚需要进一步的研究。

参考文献

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3.3.5 水分

埃索美拉唑钠有引湿性，成品的水分对产品稳定性有影响，因此照水分测定法（中国药典2010版二部附录Ⅷ M第一法A）测定，水分不得过5.0%。

3.3.6 其他

应符合注射剂项下有关的各项规定（中国药典2010版二部附录ⅠB）。

3.4 含量

照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录ⅤD）测定。

取该品5瓶，分别加稀释剂（pH=11.0磷酸盐缓冲液）溶解后转移至同一200 mL量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取5 mL，置50 mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取奥美拉唑对照品10 mg于100 mL量瓶中，加甲醇约5 mL使溶解后，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10 μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算埃索美拉唑钠的含量。

4 稳定性考察

4.1 配伍稳定性

根据注射用埃索美拉唑钠说明书中的使用指导，采用生产规模样品（批号：121018）及市售耐信（批号：PANG），模拟临床用药，考察在12 h内，注射用埃索美拉唑钠与5 mL0.9%氯化钠溶液和100 mL0.9%氯化钠溶液配伍后的性状、碱度、含量、有关物质、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标，总结配伍后放置过程中的变化，为临床用药提供依据。结果显示，该品与5 ml 0.9%氯化钠溶液和100 mL 0.9%氯化钠溶液配伍放置12 h，性状、碱度、可见异物、不溶性微粒及渗透压等指标稳定，有关物质在标准范围内，含量基本无变化。确定自制注射用埃索美拉唑钠冻干粉配伍使用与市售制剂一致。

4.2 稳定性试验

注射用埃索美拉唑钠（批号：121016、121018、121020）稳定性试验样品均采用中性硼硅玻璃管制注射剂瓶、药用镀聚四氟乙烯类膜丁基橡胶塞包装。通过40±2 ℃/RH75±5%加速试验6个月、30±2 ℃/RH65±5%加速6个月，25±2 ℃/RH 60±10%长期稳定性试验12个月考察其稳定性。光照条件下，有关物质发生明显的变化，因为埃索美拉唑（钠）对光照敏感，并结合原研产品的贮藏要求，该品需遮光、密闭保存；40 ℃加速试验条件下，有关物质发生明显变化，而在30 ℃加速试验条件下，有关物质变化较小，结合原研产品的贮藏要求，该品应在30 ℃以下保存。30 ℃加速6月和长期12月数据表明，产品性状、溶液澄清度、可见异物、有关物质、水分、pH值、含量等指标符合要求。

5 讨论

（1）质子泵抑制剂是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。目前临床上常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5种。埃索美拉唑作为奥美拉唑的单一异构体质子泵抑制剂，其治疗酸相关疾病的疗效得到了一致认可。虽然口服埃索美拉唑能获得良好临床效果，但是在某些患者，如：吞咽困难、呕吐、急性上消化道出血及外科大手术恢复期患者，口服成为一种不可行的给药途径时，静脉给药途径就成为必然的选择。因此，注射用埃索美拉唑钠适用于需要使用PPI却无法口服给药的患者。

（2）注射用埃索美拉唑钠为无菌冻干制剂，需配伍0.9%氯化钠溶液使用。产品在生产及使用过程中易引入金属离子，而金属离子对拉唑类药物的自身氧化具有催化作用，且在配伍后，输液中金属离子可能会使药物不溶性微粒增加，继而发生沉淀，故需加入金属离子络合剂来控制金属离子水平。常用的金属离子络合剂有依地酸二钠、依地酸钙钠等，我们筛选结果发现依地酸二钠在抑制不溶性微粒时效果优于依地酸钙钠。

（3）注射用埃索美拉唑钠的配制工艺对产品的含量有直接的影响，公开的资料及文献中均未提及该内容，我们在进行固体辅料相容性时发现，按标准的含量测定方法，测定结果较正常值低6%左右，经配制工艺研究分析，pH值越低，埃索美拉唑钠越不稳定，随着溶液酸性的增加，不溶于水的游离态埃索美拉唑（油状物）析出，导致含量检测结果偏低。我们最终采用配制工艺为：取处方量注射用水，降温至20 ℃以下，加入依地酸二钠搅拌溶解，用1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10～11，加入埃索美拉唑钠，搅拌溶解。

（4）参照进口标准，在水分项下计算公式中提到增加4%装量。经分析，增加的4%装量用于抵消复溶时损失。因此模拟临床，使用0.9%氯化钠注射液进行复溶实验，约有4%的损失，与进口标准中提到的增加4%装量一致。我们在生产投料时同时放大主药、辅料等量，确保每批收率。

（5）生产中常用活性炭除去细菌内毒素，而活性炭在酸性条件下吸附效果相对较好，碱性条件下易产生脱胶等情况，埃索美拉唑钠水溶液为碱性，不适合用活性炭。因此，我们在制剂过程中不加入活性炭，而对埃索美拉唑钠原料的细菌内毒素进行了严格的控制，并在灌装前采用滤膜过滤，几批产品细菌内毒素检测结果均符合要求。

（6）冻干工艺直接对产品的质量产生影响，且冻干周期的长短直接关系到车间生产能耗，我们对冻干工艺进行了研究，确定采用冻干周期较短的工艺，既保证了产品的质量同时又降低了生产成本。

（7）在辅料相容性时我们发现，在光照条件下，埃索美拉唑钠与依地酸二钠混合物颜色由白色变为黄色，但制备成冻干制剂放置影响因素时，光照条件性样品变色淡绿色，其具体产生机制尚需要进一步的研究。

参考文献

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